Una vez iniciada la infección, existe un lapso variable que habitualmente está entre una semana y tres meses (período incubación clínica), en el cual el paciente no presenta ninguna manifestación atribuible a la infección en progreso. La enfermedad se inicia comúnmente con fiebre de características diversas, malestar general, dolor de cabeza, decaimiento marcado y trastornos digestivos (nauseas,vómitos y diarrea). En algunos casos, el episodio febril dura pocas horas, es precedido de escalofríos intensos y seguido por sudoración profusa con debilidad marcada (astenia). El mismo proceso (acceso malárico) se repite cada 48 ó 72 horas (fiebre terciana o cuartana), según la especie del parásito involucrado. Tales síntomas pueden fácilmente ser confundidos con un episodio de influenza (gripe) u otras enfermedades, de evolución benigna. Sin embargo, el deterioro clínico de un paciente infectado por algunas de las especies de plasmodio (P. falciparum, por ejemplo), puede ser brusco y dramático, con un rápido aumento en el número de parásitos presentes en la sangre.
Eventualmente, dichos pacientes pueden desarrollar complicaciones graves que afectan el funcionamiento de diversos órganos y sistemas, tales como riñón, pulmón, cerebro, etc. La Malaria cerebral es una de las complicaciones más frecuentes y serias, asociándose con la aparición de delirium y coma progresivo, el cual desemboca en la muerte del paciente en un período relativamente corto de tiempo si no se administra atención médica adecuada.
Todas las personas expuestas al riesgo de infección malárica en las semanas o meses previos, que presenten fiebre asociada a un proceso tipo influenza o a cualquiera de las manifestaciones antes mencionadas, deben buscar rápidamente asistencia médica experta y ser sometidos a exámenes específicos de sangre para descartar dicha infección, lo antes posible. En general, es preferible practicar las pruebas diagnósticas durante los episodios febriles y en muchos casos, deben repetirse los exámenes en varias oportunidades, antes de excluir completamente la posibilidad de dicha infección.