Las citocinas IL-7 e IL-15 en la infección por VIH

Es conocido que la homeostasis de las células T se pierde durante la infección por el VIH. Este virus es capaz de producir un aumento de la destrucción de los linfocitos T, una disminución de la producción de los mismos y graves defectos en la inmunidad mediada por células (104, 105). Se ha demostrado in vitro que las células de memoria son más fáciles de ser infectadas por el VIH en relación a las células vírgenes, (106, 107) y que son más susceptibles de sufrir los efectos citotóxicos inducidos por el virus (108, 109). Sin embargo, en los individuos infectados con VIH-1, esta subpoblación celular es la menos eliminada durante la infección (110-112), paradoja que se ha tratado de esclarecer en los últimos años. En efecto, en el trabajo de Riley y col., (109), se demuestra que las células T CD4, vírgenes soportan menos la replicación del VIH tipo X4 que las células de memoria, pero estas últimas son más resistentes a la infección y a la replicación del virus tipo R5, con respecto a las células vírgenes. Esta protección se debe a una significativa producción de ß-quimiocinas tales como RANTES, MIP-1α y MIP-α, por parte de estas células de memoria, las cuales son capaces de bloquear la unión del virus con su co-receptor CCR5, expresado en las células T. Los autores proponen un modelo de la transmisión y patogénesis del VIH-1, en el cual las células T CD4 vírgenes, más que las células T CD4 de memoria, sirven como blancos para los tempranos ciclos de la replicación del VIH-1, donde predomina generalmente, el virus tipo R5. Esto ocasiona una mayor disminución de las mismas en relación a las células T de memoria.

Como se expuso en los capítulos anteriores de esta revisión, en la homeostasis de las células T intervienen diferentes factores que estimulan la diferenciación, supervivencia y/o expansión de estas células, donde unos de estos factores son la IL-7 y la IL-15, cuyas funciones son esenciales para los mencionados procesos homeostáticos de las células T de memoria. En los últimos años diversos grupos de investigación han intensificado sus trabajos sobre el papel de estas citocinas en el marco de la inmunopatología del VIH.

Efectivamente, dentro del marco de la infección VIH, se ha observado que existe una correlación entre el aumento de los valores sanguíneos de IL-7 y la elevada producción en CD de nódulos linfáticos de pacientes VIH(+), con la pérdida de las células T CD4 (113). En ese trabajo, se propone que esta alta producción de IL-7 es parte de una respuesta homeostática del organismo ante la drástica eliminación de células T por el virus, a través de la estimulación de la timopoyesis y de la inducción de la expansión de linfocitos T maduros. Asimismo, se indica que los altos valores de IL-7, están correlacionados con un aumento de la replicación del VIH en todas las fases de la infección, hecho que confirma los resultados obtenidos en estudios in vitro (114, 115). Todos estos resultados tienen implicaciones directas e importantes sobre la posibilidad de la utilización de esta citocina en inmunoterapias para la infección VIH.

En el caso de la IL-15, los resultados obtenidos en los últimos años por diversos grupos de investigación, están abriendo un abanico de posibilidades muy interesantes para su futura utilización en protocolos clínicos de pacientes infectados por el VIH. A pesar de que existen resultados que indican un papel nulo de esta citocina IL-15 sobre la proliferación, supervivencia y sobre la funcionalidad de clones de CTL anti-VIH (116), la mayoría de trabajos recientes sugieren todo lo contrario. En efecto, se ha observado que esta citocina ejerce un efecto muy importante en la actividad citotóxica anti-VIH de las células NK (Natural killer) de pacientes seropositivos al VIH (117). Los autores demuestran que el efecto citotóxico de esta citocina radica en su capacidad de aumentar la expresión del ligando del factor de necrosis tumoral relacionado a la apoptosis. Un hecho adicional e interesante en este trabajo, es que la IL-7 ejerce también un efecto estimulador de la actividad citotóxica anti-VIH en las células NK, pero de menor cuantía con respecto a la IL-15, gracias a la capacidad que posee la IL-7 de aumentar la expresión del Fas ligando en las células NK.

Por otra parte, se ha observado que la IL-15 es capaz de inhibir la apoptosis por la vía del Fas-L en células T CD8 anti-VIH por una inducción de la producción de Bcl-2 y Bcl-xL (118), ocasionando una mayor supervivencia de estas importantes células en el individuo infectado: es capaz de aumentar la funcionalidad de las células T CD4 y CD8 efectoras/memoria purificadas de pacientes VIH+, al ser estimuladas con anti-CD3, ocasionando una mayor secreción de INF-γ y TNF-α, conjuntamente con un efecto inhibidor de la apoptosis vía Fas-L sobre estas subpoblaciones celulares (119). Además, en modelos animales (Macacus rhesus) infectados con el VIS (Virus de Inmunodeficiencia Simio) se ha observado este mismo efecto estimulador por la IL-15 de la producción de INF-γ en linfocitos CD8 específicos al virus (120).

En el campo de la terapéutica de la infección del VIH, la utilización de estas citocinas, conjuntamente con TARVAE (Terapia Antirretroviral Altamente Efectiva o HAART, por sus siglas en inglés) en los pacientes VIH(+), ha permitido tener una visión más amplia del papel que están ejerciendo estas moléculas en esta infección viral y los resultados obtenidos son prometedores para su uso en inmunoterapia. Pacientes VIH(+) que han sido tratados con la triterapia y que han obtenido beneficios virológicos e inmunológicos, denominados pacientes respondedores, presentan una mayor producción de IL-15 en sus monocitos con respecto a pacientes no respondedores al tratamiento antiretroviral (121). Interesantemente, en este mismo trabajo, se observó que la IL-15 fue capaz de estimular más la producción INF-γ y ß-quimiocinas (RANTES, MIP-1α y MIP-β) de las células T CD4 y CD8 purificadas de los pacientes respondedores, con respecto a los pacientes no respondedores. Sin embargo, se ha observado que células dendríticas derivadas de monolitos, provenientes del grupo de pacientes no respondedores, producen una mayor secreción de IL-15 y una mayor proliferación linfocitaria en presencia de antígenos de VIH (122). Por otra parte, se han correlacionado los niveles plasmáticos de IL-15 con aquellos pacientes que son respondedores ante un tratamiento interrumpido estructuralmente (123), donde los autores proponen que puede ser utilizado ese parámetro para predecir el éxito del tratamiento antiretroviral.