It is estimated that over 1 billion individuals are infected with helminth parasites worldwide. Individuals from tropical environments and underdeveloped countries are the most affected with these parasites. Currently, more than 130 million people suffer from asthma and the numbers are increasing. The increase of allergic diseases in the industrialized world has often been explained by a decline in infections during the childhood. However, the variable frequencies of allergies in the tropics are not well understood. Epidemiologic studies have pointed to a protective role of helminthic infections in the development of allergy and asthma; however, evidence for this inverse association has not been consistently established. The focus of this review is to discuss some of the relevant aspects of this fascinating association and to point out our experience of more than 20 years of research in this area in Venezuela . Also analyze prospective studies that will be necessary to clarify this relationship.
Key words: Helminthes parasites, asthma, allergy, hygiene hypothesis.
IntroducciónLas zonas tropicales del globo terráqueo poseen una alta densidad de población. Un porcentaje importante de sus habitantes viven en condiciones precarias con poco acceso a una alimentación adecuada, malas condiciones higiénicas y con mucha frecuencia padecen enfermedades infecciosas producidas por virus, bacterias y parásitos y se estima que más de 1 billón de individuos en el mundo está parasitado con helmintos.
En las últimas tres décadas se ha reconocido un alarmante aumento en la frecuencia de las enfermedades alérgicas. Más de 130 millones de personas sufren de asma y este número sigue creciendo. El aumento del asma y alergias en los países industrializados ha sido explicado por el control de las enfermedades infecciosas durante la infancia (1-3). Se han propuesto diferentes hipótesis para explicar por qué cada vez un número mayor de niños desarrolla un perfil inmunológico que favorece la síntesis de IgE y el desarrollo de atopia.
Trabajos epidemiológicos realizados en grupos de individuos provenientes de distintos países han mostrado una asociación inversa entre la presencia de infecciones bacterianas y virales y el desarrollo de enfermedades alérgicas (4-6). En los países desarrollados, la presencia de buenas condiciones sanitarias y las políticas de salud adecuadas han contribuido a disminuir la morbilidad causada por distintos microorganismos y se plantea la hipótesis de que la ausencia de infecciones ocasiona un trastorno en los mecanismos de regulación de la respuesta inmune que favorecería la aparición de patologías alérgicas (4,7). Los antígenos de origen viral y bacteriano estimulan la diferenciación selectiva de linfocitos T productores de IFN-? e IL-12, lo que contrarresta la producción de IL-4 y el cambio de isotipo de los linfocitos B a productores de IgE (6) controlando el desarrollo de las alergias. Por ejemplo, se han demostrado correlaciones inversas entre la presencia de atopia y la inmunización contra hepatitis A, sarampión y Mycobacterium tuberculosis (8, 9).
Estas consideraciones han ocasionado el planteamiento de que la mejoría de las condiciones sanitarias y la prevención oportuna de las enfermedades infecciosas, pudiera estar relacionada con el aumento de la frecuencia con que se presentan las enfermedades alérgicas, y es lo que se ha denominado Hipótesis de la Higiene.
Por el contrario, en algunos países en vías de desarrollo y especialmente en las áreas rurales, tanto de zonas tropicales como templadas, ha sido reportado en estudios poblacionales una menor prevalencia de asma y enfermedades alérgicas (10).
En poblaciones del área tropical la situación es compleja debido a que la frecuencia con que se ven estas patologías no es homogénea ni siquiera entre las zonas rurales de un mismo país, las causas de esta variabilidad no se conocen totalmente (11-14).
Las parasitosis helmínticas, como por ejemplo la ascariasis, son capaces de modular la reactividad alérgica (15,16) y de influir sobre la expresión de síntomas respiratorios asociados con alergias como el síndrome de Löefler, episodios de broncoconstricción o crisis de asma bronquial (17-19). Además se ha demostrado una asociación entre la sensibilización contra aeroalergenos comunes del ambiente, la infección por Ascaris lumbricoides (A. lumbricoides ) y mayor riesgo de padecer asma (20).
La atopia se presenta en individuos con predisposición genética para ello y se caracteriza por niveles séricos elevados de inmunoglobulina E (IgE) y una reactividad aumentada en las pruebas cutáneas con extractos alergénicos y mayor susceptibilidad para sufrir enfermedades como asma, rinitis y dermatitis atópica entre otras. La interacción de alergenos ambientales con el sistema inmune innato, su captación por las células presentadoras de antígenos y su presentación a las células T con la consecuente sensibilización, lleva a la estimulación de citocinas tales como la IL 4, IL5 e IL13, las cuales interactúan con sus receptores, estimulan la producción de IgE y aumentan el número de eosinófilos y mastocitos en el sitio de la reacción inmunológica desencadenándose una inflamación alérgica en el tejido afectado.
Los parásitos helmintos estimulan este mismo tipo de respuesta, con su característico perfil de citocinas IL-4, IL-5 e IL-13 (21). Por ende, este mecanismo mediado por la inmunoglobulina E (IgE) está implicado no solo en la producción de los síntomas y signos de las enfermedades alérgicas sino muy posiblemente en la defensa del huésped contra estas parasitosis.
Los antígenos derivados de los helmintos estimulan específicamente la diferenciación y proliferación de células T productoras de IL-4 las cuales a su vez inducen selectivamente la producción de IgE por las células B (22). Diversos estudios en modelos experimentales han demostrado que la IgE puede tener un papel importante en los mecanismos de defensa contra los helmintos, particularmente a través de la promoción de reacciones inflamatorias locales en el intestino que facilitan la eliminación de las larvas (23).
En biopsias de colon de niños con disentería crónica asociada a la infección por Trichuris trichuria , se ha encontrado un aumento en el número de mastocitos degranulados asociado a la inflamación (24), y en experimentos in vitro se ha demostrado además que los eosinófilos pueden destruir las larvas de Trichuris spiralis (25). Las evidencias epidemiológicas del papel protector del sistema IgE en la infección por helmintos gastrointestinales han sido proporcionadas por estudios de poblaciones altamente parasitadas, en los cuales se ha demostrado que individuos que producen niveles de IgE específica elevados contra el parásito, tienen una menor tasa de reinfección después de recibir tratamiento antihelmíntico por un tiempo prolongado (26).
Además de la respuesta inmune específica contra antígenos parasitarios que confiere resistencia frente a estas infecciones, numerosos trabajos han demostrado que los helmintos pueden estimular la síntesis policlonal de IgE, es decir, producción no específica de elevados niveles de IgE frente a antígenos no relacionada con el parásito induciendo mecanismos de evasión del sistema inmunológico del huésped (15, 27).
En la literatura científica internacional existe un creciente interés en cuanto al papel modulador que ejercen las parasitosis intestinales sobre la expresión de síntomas de alergia y asma bronquial. Sin embargo, la naturaleza de estas asociaciones permanece todavía incierta y controversial. En condiciones en donde las parasitosis están presentes pero en una forma esporádica y leve, la reactividad alérgica parece ser elevada; mientras que cuando la infección por parásitos es crónica e intensa, la sobre-estimulación del sistema IgE resultaría en un efecto inhibidor de la reactividad alérgica.
Durante más de 20 años de investigación, nuestro grupo ha obtenido resultados sobre esta asociación en diferentes grupos poblacionales del país. Nuestros estudios indican que existe gran variabilidad en la expresión de síntomas dependiendo de los cambios en parámetros como intensidad y tipo de parásito, estrato socio-económico y procedencia de los individuos. Describiremos algunas de estas observaciones y analizaremos nuevas perspectivas para tratar de clarificar los mecanismos que intervienen en la modulación de las alergias por los parásitos helmintos.
