Os parasitas do gênero Leishmania vivem preferencialmente em fagócitos mononucleares (macrófagos), tendo como algumas exceções fibroblastos, células dendríticas e neutrófilos³⁸. Como não conseguem penetrar ativamente e passam a depender da ação fagocítica das células, principalmente através de interação entre receptores celulares do hospedeiro (CR1, CR3, manose-fucose), e moléculas de superfície do microorganismo, principalmente os lipofosfoglicanos (LPG) e a protease de superfície (gp63)⁵².

Estudos em modelos experimentais por inoculação de cepas de Leishmania (L.) major mutantes que não expressavam as moléculas gp63 ou LPG, mostraram redução na virulência da Leishmania, indicando importância destas moléculas no estabelecimento da infecção¹⁶. Outros estudos indicam que estas moléculas agem em conjunto para o sucesso no estabelecimento da vida intracelular do parasito. Durante a fase inicial da infecção intracelular, a molécula de LPG seria responsável por inibir a fusão do fagossomo contendo o parasita com os lisossomos contendo enzimas líticas, pelo fato de inibir a maturação do fagossomo^{7 8}, enquanto que a gp63 ficaria responsável por inativar as enzimas do lisossomo, caso a fusão com o fagossomo ocorresse³⁵. Porém, estes dados são controversos aos resultados apresentados por Ilg e colaboradores (2001)¹⁵, em cujo trabalho demonstraram que cepas de L.(L.) mexicana mutantes sem expressão de LPG cresciam da mesma forma que cepas selvagens, com constituição normal, em infecções in vitro de macrófagos. Apesar da diferença apontada pelos resultados, acredita-se que o LPG seja realmente um dos fatores de virulência e infectividade mais importantes da Leishmania.

Uma vez estabelecida a vida intracelular em um fagossomo, os promastigotas iniciam a transformação em amastigotas – formas mais adaptadas ao pH ácido do meio e que possuem enzimas como a catalase e a superóxido dismutase em grandes concentrações, protegendo o parasita da explosão oxidativa dos macrófagos. Porém, antes de se transformar em amastigotas, as formas promastigotas necessitam da ação de LPG e gp63 na inibição da proteína quinase C (PKC) e na diminuição da sua translocação até a membrana^{14 28 33}. A importância da PKC e das proteínas tirosina quinase (PTK) se relaciona à regulação da ação microbicida dos fagócitos – através da produção de intermediários reativos do oxigênio – a partir da ativação destas enzimas³².

Outra forma de controle exercida pelos macrófagos infectados é a ativação de células T efetoras por meio da apresentação de antígenos e fatores co-estimulatórios aos linfócitos. Dentre esses fatores tem-se a interleucina 12 (IL-12), que é o principal indutor fisiológico da produção de interferon gama (IFN-γ) e da diferenciação de células T em Th1. Assim, a IL-12 passa a ser considerada essencial para o desenvolvimento de uma resposta imune efetiva contra patógenos intracelulares. Assim sendo, uma forma eficiente de se escapar da destruição pelo sistema de defesa do hospedeiro passa a ser o controle da expressão de IL-12 pelo parasita. Estudo direcionado a observar se Leishmania era capaz desta regulação demonstrou que tanto o parasita quanto moléculas LPG e glico-inositol-fosfolípide (GIPL) isoladas do parasita são capazes de inibir de forma seletiva a produção de IL-12, sem inibirem a produção de outras citocinas²⁶.

A inibição da síntese de IL-12 está intimamente relacionada com a inibição da via Jak-STAT (Janus kinase-signal trasnducers and activators of transcription). A fosforilação defectiva de Jak2 está atribuída a uma rápida ativação da proteína citoplasmática tirosina-fosfatase (PTP), denominada SHP-1⁴. Foi demonstrado que em animais deficientes de SHP-1, os macrófagos eliminavam a infecção por L. (L.) major, indicando ser a ativação de SHP-1 necessário para a sobrevivência de Leishmania em macrófagos¹².

As vias de sinalização Jak-STAT estão envolvidas em inúmeras respostas do macrófago, incluindo a indução de produção de citocinas pró-inflamatórias. Uma possível explicação da seletividade na inibição de IL-12 em infecções por Leishmania e a correlação com STAT1. STAT1 regula a proteína ICSBP, que por sua vez é importante para a ativação e transcrição do gene da IL-12p40 (sub-unidade p40 da IL-12). Camundongos de linhagem resistente “knock-out” para a ICSBP (animais geneticamente modificados que não produzem ICSBP) se tornaram animais susceptíveis à infecção por L. (L.) major¹³. Para as outras substâncias inflamatórias, tais como TNF-α, IL-1β e iNOS, a ativação ocorre por vias independentes da ativação de STAT1, o que, em parte, explica a permanência da integridade da resposta destas substâncias nas células infectadas com Leishmania.

Além do papel do parasita na inibição da produção da IL-12, os macrófagos sofrem a ação de citocinas moduladoras anti-inflamatórias IL-10 e TGF-β, que em outros modelos de infecções experimentais (exemplo T. cruzi e Toxoplasma gondii) têm papel importante na regulação da parasitemia e da resposta inflamatória⁴⁰. Quanto à resposta anti-Leishmania, ainda não se tem confirmado o papel destes moduladores na progressão clínica da doença. Entretanto, estudos indicam que a superprodução destas citocinas contribui para o crescimento incontrolável do parasita, dificultando a cura das lesões, sendo considerados fatores importantes para determinação de suceptibilidade in vivo^{3 17 39}.

Além da estratégia de desrregular a produção de citocinas e de outras moléculas pró e anti-inflamatórias, a infecção por Leishmania é capaz de evitar que a célula parasitada entre em apoptose, ao ativar homólogos de Bcl-2²⁹. Outra maneira de manter a infecção é diminuir a expressão de moléculas de complexo de histocompatibilidade principal (MHC) de classe II, por meio da ação de glicosil-inositol-fosfolípides³⁷. Ainda, a forma amastigota consegue internalizar e degradar moléculas MHC-II, diminuindo a expressão de moléculas acessórias de sinalização do macrófago como B7-1¹⁸. A degradação das moléculas responsáveis pela apresentação do antígeno aos demais componentes efetores do sistema imune do hospedeiro, dificulta a amplificação da resposta anti-Leishmania, facilitando o escape do parasita e a manutenção da infecção.