Componentes del Sistema de Activación del plasminógeno relevantes en la invasión y metástasis del tumor

El u-PA, una molécula central en la proteólisis pericelular, convierte al plasminógeno enzimáticamente inactivo a plasmina serinoproteasa activa. El u-PA media la conversión del plasminógeno a plasmina esto es controlado por dos inhibidores el PAI-1 y el PAI-2 los cuales inactivan al u-PA por unión al u-PA libre en solución o al u-PA unido a su receptor celular, u-PAR. El u-PA, u-PAR y PAI-1 y 2 están presentes en una variedad de células normales y tumorales. El u-PA es expresado y producido por células normales como las células del túbulo renal, células fagocíticas, neumocitos, queratinocitos, fibroblastos, y células trofoblásticas de la placenta así como también por células tumorales como una pro-enzima (pro-uPA) con poca o ninguna actividad enzimática intrínseca. Pro-uPA es activada por una variedad de proteasas como la plasmina, catepsinas B/L, calicreina, termolisina convirtiéndola en u-PA una forma enzimáticamente activa de alto peso molecular de doble cadena (Figura 1) [1, 2, 6].

El u-PAR es una glicoproteína rica en cisteina, descrita en 1985 por Vassalli y colaboradores en mielocitos humanos y en una línea celular de Leucemia promielocítica U937, está unido a la membrana plasmática por una unión covalente del carboxilo aminoterminal de la proteína a una forma glicosilada del fosfatidil inositol. La unión del u-PA al u-PAR se observa en una variedad de células incluyendo células de Leucemia, migración de células endoteliales y quimiotaxis de neutrófilos humanos entre otros [1, 2].

La eficiente invasión de las células tumorales, proteólisis focal y metástasis con el crecimiento de un tumor secundario, está basado en un crítico balance del u-PA, el receptor de superficie celular u-PAR, y el inhibidor PAI-1. Se ha observado en modelos animales que la sobreexpresión de u-PAR en células de cáncer de mama resulta en un incremento en la invasión y metástasis del tumor. El u-PAR no solo se une a u-PA sino también a una proteína rica en la matriz extracelular como lo es la vitronectina, así puede regular la función de las células, adhesión celular y directamente la migración de las células adherentes [1-3, 5].