Los exámenes paraclínicos son útiles para ayudar a establecer la severidad del problema y para confirmar el diagnóstico basado en la sospecha clínica. Los "exámenes de rutina" rara vez son de ayuda y el chance de falsos positivos, que pueden confundir el diagnóstico, aumenta con el número de exámenes realizados. La presencia de anemia severa es frecuente y puede estar condicionada por eritropoyesis ineficiente (histoplasmosis, leishmaniasis visceral, malaria), por infiltración de médula ósea (neoplasias), por hemólisis (drepanositocis, malaria, LES, leishmaniasis visceral) o por hiperesplenismo. Estos mismos mecanismos, o la presencia de CID (malaria grave) pueden causar trombocitopenia y neutropenia. Neutropenia con linfocitosis relativa sugiere leishmaniasis visceral, histoplasmosis severa o neoplasias; leucocitosis con eosinofilia sugiere PCM o toxocariasis o reacción de hipersensibilidad a drogas. Linfocitosis >50% con >10% de linfocitos atípicos sugiere mononuclosis infecciosa, generalmente por EBV. El frotis de sangre periférica es de gran utilidad en la evaluación inicial de estos pacientes, pues permite el diagnóstico definitivo de malaria y orienta hacia otras posibilidades (drepanositocis, mononucleosis, leucemia). Los reactantes de fase aguda (proteina C reactiva, VSG) usualmente están aumentados en casi todas las causas de HEF y son inespecíficos.

Las transaminasas pueden estar moderadamente elevadas en varias entidades, particularmente en infección por EBV, sepsis y en aquellas que cursan con hepatitis granulomatosa. Las hepatitis virales (HV) agudas excepcionalmente cursan con HEF, y su presencia debe sugerir cirrosis post-necrótica con hipertensión portal. Hipoalbuminemia con inversión del radio albúminaglobulina es particularmente severa en leishmaniasis visceral, incluso con proteínas totales elevadas por activación policlonal de linfocitos B; en esta entidad la prueba de formol gelificación estrictamente realizada e interpretada es de gran valor diagnóstico. En niños menores de 5 años el monotest no es sensible para el diagnóstico de infección por EBV. El hemocultivo es diagnóstico en sepsis y fiebre tifoidea. La radiografía de tórax puede mostrar infiltrados algodonosos bilaterales y adenopatías mediastinales en PCM , infiltrados intersticiales y peribronquiales en neumonitis intersticial linfoidea, calcificaciones hiliares basales precoces en histoplasmosis, ensanchamiento mediastinal por adenopatías en linfoma o neuroblastoma, imágenes de neumonía oportunista en leishmaniassis visceral, VIH y neoplasias o de edema pulmonar no cardiogénico en malaria grave. La TBC puede producir cualquier imagen radiológica y el "complejo primario" no es patognomónico de esta entidad. El ecosonograma abdominal puede ser útil en casos seleccionados y es el método de imagenología de elección como despistaje inicial: puede mostrar imágenes focales en hígado o bazo (EAG, abscesos piógenos o micóticos) y masas abdominales (linfoma, neuroblastoma). La tomografía axial abdominal se debe utilizar para precisar los hallazgos del ultrasonido o para determinar extensión de enfermedad en el caso de neoplasias. No se ha demostrado que la resonancia magnética ofrezca ventajas sobre otros métodos de imagenología en este contexto.