Establezca la severidad del compromiso sistémico y la velocidad de progresión de los signos clínicos, ya que esto puede modificar la aproximación diagnóstica. El manejo de soporte (corrección de trastornos respiratorios, hidroelectrolíticos y anemia severa, tratamiento de infecciones bacterianas asociadas y nutrición adecuada) debe ir paralelo al plan diagnóstico. La anemia es frecuente en los pacientes con HEF, siendo mas severa en drepanocitosis, malaria, leishmaniasis visceral y en neoplasias (leucemia, histiocitosis, neuroblastoma). La ictericia es infrecuente, ya que el compromiso hepático es básicamente del sistema retículo endotelial, y su presencia debe sugerir hemólisis (drepanocitosis, malaria), sepsis o infección por virus de Epstein-Barr (VEB). Púrpura es frecuente en leucemia, leishmaniasis visceral y en coagulación intravascular diseminada asociada a malaria por P. falcíparum o sepsis. Se puede observar exantema en sífilis congénita, histiocitosis, fiebre tifoidea, mononucleosis infecciosa, enfermedad del suero, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoidea juvenil (ARJ), reacciones de hipersensibilidad a drogas e infección aguda por VIH. La presencia de ascitis y edema generalizado es frecuente en leishmaniasis visceral, pero puede verse en pacientes malnutridos con enfermedades severas. Lesiones cutáneas diseminadas nodulares y/o ulcerosas pueden aparecer en el transcurso de PCM diseminada, siendo las lesiones mucosas poco frecuentes en niños. Adenopatías generalizadas son frecuentes en mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, PCM, leishmaniasis visceral, neoplasias (linfoma, leucemia).e infección por VIH. Los niños con infección por VIH pueden presentar además falla de progreso, retraso psicomotor, moniliasis crónica, diarrea prolongada, infecciones frecuentes e hipertrofia parotídea. Amigdalitis con HEF sugiere mononucleosis infecciosa. Compromiso respiratorio severo sugiere TBC, infarto pulmonar en drepanositosis, neumonía intersticial linfoidea en pacientes infectados por VIH, infecciones oportunistas agregadas a enfermedad de base (por ejemplo en pacientes con infección por VIH, leucemia o leishmaniasis visceral), síndrome de distress respiratorio asociado a malaria grave o neumonitis de Loeffler en pacientes con helmintiasis invasivas (toxocariasis, estrongiloidiasis). Una gran hepatomegalia dolorosa sugiere PCM (hepatitis granulomatosa). Gran esplenomegalia dolorosa en desproporción con la hepatomegalia sugiere leishmaniasis visceral (periesplenitis), crisis de secuestro esplénico en drepanositosis, mononucleosis infecciosa o linfoma.

Las manifestaciones osteoarticulares son infrecuentes en las enfermedades infecciosas que causan HEF, y deben sugerir otros diagnósticos (crisis vasooclusiva en drepanocitosis, enfermedad del suero, LES, forma sistémica de ARJ, leucemia). Signos de insuficiencia renal aguda orientan hacia necrosis tubular aguda en malaria por P. falcíparum y ocasionalmente a nefritis por LES. Manifestaciones neurológicas agudas (trastorno de conciencia, convulsiones) deben hacer pensar en malaria cerebral, fiebre tifoidea, accidente cerebrovascular en drepanocitosis, hipoglicemia (frecuente en niños malnutridos con malaria), meningitis (sépsis, histoplasmosis, TBC) o infiltración de sistema nervioso central en leucemia. Retardo mental progresivo en pacientes con HEF sugiere infección por VIH o enfermedades de depósito.