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La etapa temprana de mi carrera de investigación, mientras era estudiante graduado, estuvo enfocada en tratar de desarrollar un mejor entendimiento de los mecanismos las catecolaminas durante el desarrollo embriológico del sistema nervioso simpático. En ese tiempo no existía tal cosa como el GMP cíclico. Y el óxido nítrico no era considerado mas que un agente contaminante en la atmósfera a nuestro alrededor. Aunque mi investigación aun no involucraba el uso de AMP cíclico, continué leyendo la literatura sobre este metabolito y presencie el descubrimiento del GMP cíclico. Entonces decidí determinar si el AMP cíclico y el GMP cíclico tenían algún papel en la modulación del proceso inflamatorio. Claramente, en ese tiempo, se desarrollaba una tendencia conceptual en la que el AMP cíclico y el GMP cíclico mediaban procesos opuestos en la función celular.

Recuerdo que mientras realizábamos nuestros estudios sobre el AMP cíclico y el GMP cíclico, leí dos publicaciones interesantes sobre el GMP cíclico que fueron escritas por Ferid Murad y colegas (Arnold et al., 1977; Katsuki et al., 1977). Estos estudios revelaron que el óxido nítrico y los compuestos nitrogenados capaces de liberar óxido nítrico, todos activaban a la guanilato ciclasa citosólica. La nitroglicerina fue uno de los compuestos estudiados. El óxido nítrico y los compuestos nitrogenados también estimularon la producción de GMP cíclico en tejidos aislados in vitro (Murad et al., 1978). Estas observaciones sugerían que la nitroglicerina podría activar la guanilato ciclasa y estimular la formación de GMP cíclico mediante mecanismos que involucran al óxido nítrico. Estudios adicionales revelaron que el óxido nítrico podría estar involucrado en los efectos relajantes de la nitroglicerina y otros compuestos nitrogenados sobre el músculo liso no vascular (Katsuki and Murad, 1977). Estos resultados me llevaron a realizar algunos experimentos para aclarar si la nitroglicerina y sus parientes químicos, el nitrato orgánico y los esteres de nitrito en realidad eran capaces de liberar el gas, óxido nítrico, en una solución acuosa. Después de observar que una serie de compuestos nitrogenados que eran conocidos relajantes del músculo liso generaban oxido nítrico, pensamos que el oxido nítrico también podrían ser responsables del efecto vasodilatador atribuible a la nitroglicerina y que el GMP cíclico podría ser el segundo mensajero intracelular que media este efecto del oxido nítrico. Al mismo tiempo, se condujeron una serie de experimentos para probar la hipótesis propuesta por Ferid Murad que la nitroglicerina, el nitroprusiato de sodio y lo compuestos nitrogenados causan la relajación del músculo liso, mediante la liberación de oxido nítrico, el cual actúa estimulando la producción de GMP cíclico.