Sinopsis
A mediados de la década de los ochenta el óxido nítrico fue identificado como el factor relajante derivado del endotelio (EDRF) implicando su importancia en el sistema cardiovascular y en casi todos los demás sistemas biológicos, motivo por el cual fue escogida como la molécula del año en 1992 por la revista Science y fue la razón por la que se le otorgara el premio Nobel en medicina y fisiología en 1998 a los investigadores responsables de tan importante descubrimiento (Ferid Murad, Robert Furchgott y Louis Ignarro). En esta revisión uno de estos investigadores, el Dr. Louis Ignarro, comparte su experiencia en el descubrimiento y desarrollo de tan fascinante campo de investigación en la medicina molecular.

Introducción

Lo simple y ubicuo del óxido nítrico (CAS 10102-43-9) (escrito NOo o simplemente NO) en sistemas biológicos, lo hace una de las moléculas mas atractivas dentro de la amplia gama de sus funciones. El NO es considerado un gas de fácil difusión con características de radical libre (electrón no apareado), producido en forma endógena por una gran variedad de células. Es sintetizado a partir del aminoácido L-arginina, a través de una compleja reacción, catalizada por el enzima óxido nítrico sintetasa (NOS EC 1.14.13.39.). El NO participa en una variedad de importantes funciones biológicas incluyendo neurotransmisión, vasodilatación, immunotoxicidad y transducción de señales.

La explosión de investigación relacionada al papel del NO en sistemas biológicos ha sido exponencial, como lo refleja el número creciente de publicaciones por año en las que se involucra NO (Fig. 1). Es casi imposible encontrar un área dentro de la investigación biomédica donde no exista la participación del NO.

La primera observación del papel biológico del NO fue en macrófagos y neutrófilos de roedores. La exposición in vitro de estas células a lipopolisacárido endotóxico, indujo la producción en cantidades significantes de nitrito y nitrato, que se acumularon en el medio de cultivo. Además, la inyección in vivo de endotóxina elevó la producción de nitrito y nitrato (los dos productos de oxidación del óxido nítrico) en orina. La producción de óxido nítrico fue asociada originalmente a la oxidación del grupo guanidino del L-arginina.

La segunda observación fue hecha por el Dr. Furchgott y el Dr. Zawadzki en 1980 usando preparaciones de musculatura lisa vascular. Ellos descubrieron que luego de la estimulación con acetilcolina o carbacol, el endotelio vascular producía un factor vasodilatante con una muy corta vida media el cual, a diferencia de las prostaciclinas derivadas del endotelio, no era bloqueado por inhibidores del ciclooxigenasa. Ellos llamaron este vasodilatador "Factor Relajante Derivado del Endotelio" (EDRF) ya que promovía la relajación de preparaciones de musculatura lisa pre-contraídas farmacológicamente. En 1987, comparando las propiedades farmacológicas y bioquímicas de este factor, tres grupos independientes reportaron que el óxido nítrico y el EDRF eran la misma molécula. Estudios posteriores demostraron que el NO era generado por muchos otros tipos de células y que se podía encontrar en casi todo tipo de tejido.

A pesar de lo reciente de la investigación sobre la mólecula en cuestión en sistemas biológicos, la primera síntesis de NO fue reportada por Joseph Priestly (el descubridor del oxígeno) en 1790. Es sintetizado en sistemas biológicos por una familia de enzimas que son llamadas óxido nítrico sintasas (NOS). Se han identificado tres tipos de NOS (Tabla 1). Estas tres isoformas son hemo-flavoproteínas, que utilizan L-arginina como substrato y, requieren NADPH, dinucleotido de flavina-adenina (FAD) y tetrahidrobiopterina (3HB) como co-factores. La actividad de estas enzimas es controlada mayormente al ser fosforiladas. Por ejemplo, fosforilación reduce significativamente la actividad de NOS I, mientras que incrementa la actividad de NOS III. En el caso de NOS II, es estrechamente regulada a nivel de expresión por varios factores transcripcionales.

Agradecimientos

Muchos individuos han sido responsables por mi desarrollo como científico y a ellos les estoy agradecido. Mis mentores Fred Shideman y Elwood Titus me enseñaron el significado de conceptos como el abordaje experimental, el establecimiento y comprobación de la hipótesis, la evaluación crítica de los experimentos que funcionan y también de los que no funcionan como uno espera, y la importancia de pensar. En mi primer trabajo después de mi entrenamiento post-doctoral, Barbara Petrack me enseñó el significado del respeto y el trabajo duro en la ciencia. En mi carrera académica temprana, mis colegas Bill George y Phil Kadowitz, me brindaron mucho aliento y motivación. Jim Fisher me motivo consistentemente, con su ejemplo, a convertirme en un profesor efectivo, tanto de estudiantes de medicina como de estudiantes graduados. Quizás, le debo la mayor de mis gratitudes a Gautam Chaudhuri, quien me brindo el mayor aliento y motivación para continuar con mi trabajo y llevarlo a un nivel más alto. Todos mis estudiantes graduados, post-doctorantes y científicos visitantes, han hecho contribuciones substanciales. Entre estos individuos están: John Adams, Ernesto Aeberhard, Nicole Arabolos, William Aronson, Bryan Ballot, Barbara Barry, Georgette Buga, Theresa Burke, Peggy Bush, Russell Byrns, Stella Cech, Gordon Cohen, Ronald Day, Jonathan Degnan, James Edwards, Richard Fitch, Hermes Garbán, Michele Gold, Jeanette Griscavage, Rosemarie Gross, Carl Gruetter, Darlene Gruetter, Richard Harbison, Toshio Hayashi, Adrian Hobbs, Philip Horwitz, Aarón Jacobs, Howard Lipton, Dennis McNamara, B. Theo Mellion, Steve Napoli, Eliot Ohlstein, Richard Paddock, Waldemar Radziszewski, Norma Rogers, Robert Smith, Hugo Vargas, Liu Hua Wei, Michael Wolin y Keith Wood.

Las colaboraciones con otros miembros de la Facultad y de otros lugares, han sido instrumentales en nuestros logros. Roles particularmente notables fueron los de William Baricos, Gerald Buckberg, Steven Cederbaum, Gautam Chaudhuri, Jon Fukuto, William George, Scott Henderson, Albert Hyman, Philip Kadowitz, Jack Lancaster, Jean Merrill, William Pearce, Jacob Rajfer, Michael Sherman, Dennis Stuehr y Sherwin Wilk.