Agentes antiangiogénicos: Implicaciones clínicas y mecanismos

Angiogénesis es un proceso complejo que involucra a las células endoteliales, pericitos, factores u hormonas paracrinas, receptores, kinasas, transductores de señales y a la matrix extracelular. Sin embargo, de una forma simple y didáctica podemos decir que la angiogénesis requiere de: la degradación de la matrix extracelular, la movilización y migración de células endoteliales, factores proangiogénicos y la re-organización en estructuras tubulares (nuevos vasos sanguíneos). Por lo tanto los inhibidores de la angiogénesis están dirigidos a bloquear cada uno de estos puntos. Diferentes agentes antiangiogénicos están siendo utilizados actualmente en ensayos clínicos (Tabla 1).

Con relación a las vías moleculares involucradas en este complejo proceso, mucho falta aún por disecar para llegar a un entendimiento preciso y exacto de este mecanismo, lo cual permitiría el descubrimiento de nuevos agentes antiangiogénicos y su efectiva utilización en la clínica.

Agente Ensayo Clínico Mecanismo
Marimastat Fase III contra cánceres de páncreas, mama y pulmón (células pequeñas) Inhibidor sintético de las MMPs
COL-3 Fase I/II contra tumores malignos cerebrales Inhibidor sintético de las MMPs
Neovastat Fase III contra cánceres de riñón y pulmón Inhibidor natural de las MMPs
BMS-275291 Fase II/III contra cáncer avanzado o metastásico de pulmón Inhibidor sintético de las MMPs
Talidomida4 Fase I/II contra melanoma avanzado; Fase II contra sarcoma de Kaposi, sarcomas ginecológicos, glioblastoma, mieloma múltiple, y cánceres de hígado, ovario y próstata (metastásico); Fase III contra cánceres de pulmón, riñón, próstata (no metastásico) y mieloma múltiple refractario Inhibe las células endoteliales directamente. Mecanismo desconocido
Squalamina Fase I contra cánceres avanzados; Fase II contra cánceres de ovario y pulmón Actúa directamente sobre las células endoteliales inhibiendo la bomba de intercambio Na+/H+
Endostatina3 Fase I contra tumores sólidos Inhibición directa de las células endoteliales
SU5416 Fase I contra tumores sólidos avanzados de cabeza y cuello, cáncer de mama (Estadio IIIB o IV), tumores cerebrales (pediátricos), cáncer de ovario; Fase I/II contra leucemia mieloblástica aguda; Fase II contra la enfermedad de von-Hippel Lindau, cáncer de próstata, mieloma múltiple, mesotelioma; Fase III contra el cáncer colorectal avanzado (metástasis) Bloquea la señal del receptor del FCEV
SU6668 Fase I contra tumores avanzados Bloquea la señal de los receptores del FCEV, FCF, FCDP
Interferón-a5 Fase II/III en pacientes pediátricos con cáncer asociado a VIH, mieloma múltiple avanzado, meningiomas recurrentes y/o irresecables, melanoma, carcinoma renal, carcinoma hepatocelular, linfoma no-Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide crónica, adenocarcinoma de páncreas Inhibe la producción del FCEV y del FCFb
Anticuerpo anti-FCEV Fase I contra tumores sólidos refractarios a tratamiento convencional; Fase II contra cáncer renal metastásico y cáncer colorectal avanzado no tratado (en combinación con quimioterapia) Anticuerpo monoclonal dirigido contra el FCEV
EMD 121974 Fase I en pacientes VIH positivos con sarcoma de Kaposi; Fase I/II contra glioma anaplásico Bloquea la integrina en las células endoteliales
CAI Fase II contra cánceres de ovario y riñón Inhibidor del influjo de calcio
Interleukina-126 Fase I/II contra el sarcoma de Kaposi Estimula la producción de interferón-g y IP-10
IM 862 Fase II contra carcinoma metastásico de colon y recto; Fase III contra el sarcoma de Kaposi Desconocido

Tabla 1. Inhibidores de la angiogénesis en ensayos clinicos (Fuente: NCI Cancer Trials –http://cancertrials.nci.nih.gov)

MMPs, metaloproteinasas de la matrix;
FCEV, factor de crecimiento del endotelio vascular;
FCF, factor de crecimiento de los fibroblastos;
FCDP, factor de crecimiento derivado de las plaquetas;
FCFb, factor de crecimiento de los fibroblastos (básico);
VIH, virus de inmunodeficiencia humana;
IP-10, proteina 10 (interferón inducible)