Mensajeros secundarios

Ratones genéticamente alterados en los cuales varios componentes de esta cascada han sido delecionados (Golf, ACIII y el canal CNG) han comprobado que la vía del cAMP es la ruta más común para todas las NSOs. (11) Sin embargo, también se ha reportado que otros mensajeros secundarios están involucrados en la transmisión de la señal olfativa, así como en los procesos de adaptación.

La cascada de mensajeros secundarios provee amplificación e integración de los eventos de enlazamiento del olor. Un receptor activado por un olor puede activar decenas de Golf, cada una de las cuales puede activar una molécula de ACIII capaz de producir cerca de miles de moléculas de cAMP por segundo. Los últimos cálculos estequiométricos sugieren que sólo se requieren 3 moléculas de cAMP para abrir un canal CNG, sin embargo, cientos de miles de iones pueden cruzar la membrana a través de un solo canal abierto. Por lo tanto una simple molécula de olor logra producir un evento eléctrico que puede ser medido en una NSO. Adicionalmente, números reducidos de canales abiertos al mismo tiempo son capaces de conducir suficiente corriente para inducir la generación de un potencial de acción.

Unido a esta ruta, existe un mecanismo de amplificación adicional y único en las NSOs. Los iones de Ca²⁺ que están entrando a través del canal CNG son capaces de activar otro canal iónico que es permeable a iones cloruro, los cuales están cargados negativamente (30) (Fig. 5). Los canales de Cl^- neuronales normalmente median respuestas inhibitorias, ya que los iones Cl^- tienden a estar distribuidos de tal manera que su concentración extracelular es mayor y por ello sólo tienen la posibilidad de entrar a la célula a través de un canal abierto. Pero este no es el caso en las NSOs las cuales mantienen una concentración intracelular inusualmente alta de Cl^- , presumiblemente por la acción de una bomba de membrana, y en consecuencia hay un eflujo de Cl^- cuando estos canales son activados. De esta manera se produce una carga positiva neta sobre la membrana que despolariza aún más a las células, aumentando así la magnitud de la respuesta excitatoria. Esta es una adaptación bien importante pues los cilios olfatorios residen en el moco donde las concentraciones de iones no están tan bien reguladas como en los compartimentos intersticiales normales.(41) Así que las NSOs mantienen su propia batería de Cl^- , en caso de que el gradiente de Na⁺ en el moco no sea suficiente para superar la corriente umbral, y esta batería almacenada de iones cloruro es usada para incrementar la respuesta.

Los iones de calcio que entran a través de los canales CNG también son importantes en la respuesta de adaptación del sistema, mediante una ruta de retroalimentación negativa que involucra al canal iónico.(35) A medida que el Ca²⁺ intracelular incrementa durante la respuesta olfatoria, el calcio acomplejado con calmodulina (14) u otra proteína enlazadora de calcio (CaBP) actúa sobre el canal, modulándolo y causando un decrecimiento en su sensibilidad al cAMP, requiriéndose así un estímulo de olor más fuerte para producir suficiente cAMP para abrir el canal (Fig. 5). Una variedad de proteínas enlazadoras de Ca²⁺ que incluyen calmodulina, calretinina, calbindina-D28k, neurocalcina, recoverina, p26olf y la proteína parecida a visinina (VILIP) han sido identificadas en las NSOs.(2) Sin embargo, con excepción de calmodulina, aún no está claro sí alguna de las otras moléculas interactúa con los canales CNG.

Este es solamente uno de los diversos mecanismos que las NSOs utilizan para ajustar su sensibilidad.(82) Otros mecanismos incluyen la proteína quinasa II dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CaMK), la cual fosforila y atenúa la actividad de la ACIII (75); una proteína reguladora de la señalización de la proteína G (RGS2), la cual aparentemente actúa sobre la ACIII inhibiendo su actividad (72); la proteína enlazadora de Ca²⁺ VILIP, la cual también modula negativamente a la ACIII (6); proteínas quinasas, como la proteína quinasa del receptor olfatorio (ORK) (15) y la proteína quinasa dependiente de cAMP (PKA) (7), las cuales fosforilan a los receptores y los desensibilizan; y una fosfodiesterasa de cAMP (PDE) activada por Ca²⁺/calmodulina (9), la cual cataliza la hidrólisis del nucleótido cíclico a AMP, ayudando así a la terminación de la señal (Fig. 5). Además, se ha descrito la presencia de una fosfatasa 2A la cual también parece regular la respuesta de los cilios olfatorios.(32)

Mientras ciertos olores, como la citralva, promueven la producción de cAMP, otros olores, como la pirazina, inducen la elevación en la concentración de un mensajero secundario diferente, el inositol 1,4,5-trisfosfato (IP₃). (8-62)