Panorámica General
Adyuvantes

Para simplificar la terminología consideraremos adyuvantes (del latín adjuvare = ayudar) a toda sustancia, proceso o combinación de sustancias que aumentan, no específicamente la respuesta específica a un inmunógeno cuando son administrados conjuntamente y en el mismo lugar. Esta definición precisa que la influencia sobre la respuesta deseada (específica) se realiza de forma inespecífica. Por otro lado, como los adyuvantes, objetos de nuestro interés, son los relacionados con las vacunas, se enfatiza que sean aplicados, no sólo al mismo tiempo, sino también en el mismo lugar. Esto conllevaría al empleo de menores dosis, a un efecto local y por ello a la disminución de las posibles reacciones adversas, las cuales en los adyuvantes, aunque sean raras, son inaceptables. Esta definición engloba a: los vehículos y las Formulaciones complejas (6), el facilitamiento independiente de los adyuvantes (7); el efecto adyuvante (8), los inmunoestimulantes y los portadores. Las propiedades de los adyuvantes y sus implicaciones aparecen resumidas en el Cuadro 3. Las virtudes y sus problemas se sintetizan en el Cuadro 4, y un resumen de las características fundamentales se refleja en el Cuadro 5.

La Tradición vs. la Actualidad

Los adyuvantes deben ser analizados en el ámbito de la compleja dinámica de la respuesta inmune y particularmente en su rama inductora y en los efectores específicos y no específicos que se estimulan (Figura 1). Tradicionalmente, el efecto de los adyuvantes era evaluado a través de la producción de anticuerpos, inducción de Hipersensibilidad retardada (HR), inducción de células T citotóxicas y por reto con microorganismos vivos cuando existía modelo animal. Esto se correspondía con la división didáctica y práctica de la inmunología en humoral y celular. Se sabía, además, que una fuerte respuesta celular conllevaba a una menor respuesta humoral y viceversa.

Hoy, la evaluación de los adyuvantes se ha revolucionado con el paradigma Th1/Th², el cual ha sido demostrado en varias especies (9,10), no sólo en las subpoblaciones de células TCD4⁺, sino también a nivel de las TCD8⁺ (11). Este enfoque conlleva a que los efectores de la respuesta Th1 (celular), no es sólo mediada por linfocitos T citotóxicos, sino también, se estimula tanto la producción de isotipos particulares de anticuerpos como a células no linfoides para amplificar la respuesta celular. Este desarrollo de la Inmunología y en particular de la Vaccinología ha hecho que este efecto de la evaluación de los adyuvantes se desplace actualmente hacia el nivel molecular, principalmente, a través de la evaluación de la producción de citocinas, por ser éstas las que determinan en el microambiente inductivo. Por otro lado, también se ha evaluado la simulación del efecto adyuvante por la administración de las citocinas y por el pleiotropismo de las mismas que han producido los fragmentos que intervienen en la inducción de la respuesta inmune (7).

Por otra parte, para comprender mejor a los adyuvantes es necesario que se incorporen otros criterios cuantitativos, cualitativos y sobre todo funcionales. Esto está relacionado con la posibilidad de que se induzca altos títulos de anticuerpos, y ellos no sean efectivos, por tener una baja afinidad, por el antígeno natural. Para lograr una prueba funcional in vitro (neutralización, bactericida, opsonofagocitosis, etc.), además de los múltiples problemas técnicos a resolver, es imprescindible que los anticuerpos sean de alta afinidad o del isotipo efectivo.

Además de lo anterior, es necesario tener muy en cuenta la distribución de las clases y subclases de inmunoglobulinas que son inducidas. Para citar un ejemplo, la protección por anticuerpos específicos de los recién nacidos se logra sólo por el traspaso placentario de algunas subclases de IgG y por la IgA de la leche materna. A otras propiedades biológicas de las inmunoglobulinas muchas veces no se les presta la atención necesaria. Entre ellas se pueden destacar: la capacidad de fijar complemento y la posibilidad de unirse a receptores de alta afinidad de determinadas células. Si estos elementos los unimos a que Th1 induce preferencialmente IgG₂a e IgG₁ en ratones y humanos, respectivamente, se confunde más el problema de humoral y celular. Por ello, una contradicción a primera vista es que la respuesta humoral (Th2) induce anticuerpos, pero estos son fundamentalmente IgG₁ e IgE en ratones (9) y principalmente IgE en los humanos (10).

Por último, es importante destacar que estas subclases se encuentran asociadas a pruebas funcionales por lo cual es posible explorarlas. Los anticuerpos producidos por lo estimulación Th1 son fijadores de complemento y se unen a los receptores FcgRI de alta afinidad (12). Junto a ello está el hecho de que estos dos procesos sinergizan la fagocitosis por existir también constitutivamente en los fagocitos, además de los receptores Fcg los receptores de complemento (13).

En resumen, en la actualidad la afinidad, el isotipo y las propiedades biológicas de los anticuerpos son tres elementos importantes a tener en cuenta en la respuesta inducida. Además, es necesario la evaluación celular y no sólo incluir las técnicas clásicas de HR, Linfoproliferación y Linfocitos T citotóxicos, sino también la determinación de pruebas funcionales celulares (opsonofagocitosis, bactericida, etc.) y especialmente los patrones de citocinas.