Variantes genéticas que afectan la respuesta a medicamentos y su toxicidad

Las variantes genéticas pueden actuar a varios niveles ya conocidos:

a.- Citocromo P 450
b.- Enzimas que activan o inactivan medicamentos
c.- Transportadores
d.- Receptores.- Otras enzimas

a.- Citocromo P 450
Algunos medicamentos interactúan sólo con una de las enzimas del Citocromo P 450 (CYP), mientras que otras lo hacen con dos o más isoenzimas. La presencia del CYP2D6 no lleva a la clasificación de metabolizadores pobres o extensos. Por ejemplo, el CYP2D6 convierte por demetilización oxidativa la codeína en morfina, el metabolito analgésico activo (12). Los metabolizadores pobres de CYP2D6 (alelos nulos, sin actividad catalítica), no responderán bien a la codeína. Otra enzima, la CYP2A6, es la encargada de inactivar la nicotina. Aquellos pacientes con mutaciones de la enzima que fallen en su acción, tendrán mayor nivel de nicotina en la sangre y mayor adicción (12) .

b.- Enzimas que activan o inactivan medicamentos
En los ejemplos de enzimas, que activan o inactivan medicamentos, tenemos algunos casos relacionados con el cáncer. Los pacientes homocigóticos con alelos nulos de la enzima TPMT (thipourine methyl transferase), que ocurre en un 0,3 % de la población, tendrán actividad de la enzima, representando un alto riesgo de toxicidad para la tioguanina (utilizada en tratamiento de leucemias) y del azatioprine (inmunosupresor), a menos que la dosis sea reducida drásticamente (13,14). Los pacientes heterocigóticos necesitan la mitad de la dosis (13,14). En contraste, la inactivación de la enzima NAD(P)H,cuando presenta mutaciones, protege contra los metabolitos tóxicos de la mitomicina C, sin embargo, también disminuye la eficacia antitumoral (15).

c.- Transportadores
El primer ejemplo relevante fue el hallazgo de que la proteína de resistencia multidroga MDR-1 servía como transportador para extraer numerosos medicamentos de la célula. La sobre expresión del MDR-1 en tumores, se ha asociado con una mayor resistencia a la adriamicina, placitaxel, entre otros (16). En contraste, una variante del MDR-1 ha sido asociada con bajos niveles de MDR-1 alterando la distribución de los medicamentos, resultando, entre otros, en una mayor incidencia de toxicidad digital (17). Una variante genética del transportador Na-H (NHE1), que sirve de lugar de acción para el diurético amiloride, llevaría consigo a una resistencia al medicamento, mayor efectos tóxicos y acidosis crónica.

d.- Receptores
El ejemplo clásico es el polimorfismo de receptores beta 2 adrenérgicos. Una SNP que resulta en la substitución del R16G, ha demostrado una "down-regulation" de los receptores beta2 lo que hace al paciente refractario al tratamiento con agonistas beta-adrenergico (ej. Albuterol) (18)

e.- Otras enzimas
La proteína ester coleteryl transferasa (CETP) se encarga de estimular el intercambio de lípidos entre las lipoproteínas y puede promover la aterogenicidad de las LDL. Kuivenhoven y Col. estudiaron la relación entre los polimorfismos de la CETP y la respuesta a la pravastatina. Los pacientes con los alelos B1-B1 responden al tratamiento y disminuyen la progresión de la aterosclerosis , mientras que los pacientes con alelos B2-B2 (16 % de los tratados) son refractarios al tratamiento (19) .