Actividades neurotóxicas del veneno

Con respecto al componente neurotóxico de los venenos de serpientes, mayormente descritos en crotálidos en el análisis de muchas de estas neurotoxinas, sabemos que en condiciones naturales no son capaces de penetrar la barrera hematoencefálica, sin embargo, bajo profundas alteraciones, ellas pueden alcanzar el SNC y originar cuadros patológicas, hasta ahora mal descritos (Monterrey, 2001). Es interesante también, la identificación de nuevas sustancias que, actuando sobre el sistema nervioso, pudieran tener potencial terapéutico, de uso en humanos.

Conocemos que las neurotoxinas son componentes clásicos de veneno, que afectan particularmente la unión neuromuscular y producen una parálisis fláccida. Sin embargo, no todas las neurotoxinas tienen el mismo sitio ni modo de acción o producen similares efectos clínicos.

La unión neuromuscular en músculo esquelético existe en todos los músculos voluntarios y respiratorios. En la unión, una señal transmitida a través del Sistema Nervioso Central, finalmente resulta en un potencial de acción en el axón terminal, con la activación de canales iónicos, liberando posteriormente el neurotransmisor acetilcolina. Esta es producida en el axón terminal y almacenada en vesículas sinápticas. Una vez liberadas, cruza el mínimo espacio extracelular para ir a unirse a receptores específicos en la superficie de la placa neuromotora.

Luego del potencial de acción muscular, la acetilcolina es metabolizada por colinesterasa en el espacio extracelular, estos metabolitos se van a reciclar en el axon terminal para reelaborar nueva acetilcolina.

Las neurotoxinas presentes en los venenos de serpientes actúan sobre distintas estructuras, y de allí que originan distintos cuadros clínicos y patológicos. De acuerdo al sitio de acción pueden ser neurotoxinas presinápticas de la unión neuromuscular, que afectan el axón terminal, por un mecanismo no entendido totalmente. Producen ruptura de vesículas sinápticas, daño al axón terminal y cese de la descarga de acetilcolina, bloqueando completamente la transmisión neuromuscular. Esto causa parálisis fláccida de los músculos afectados. Sin embargo, el proceso no es instantáneo. La neurotoxina presináptica debe localizar la unión neuromotora, unirse a la membrana del axón terminal, y dañar esta membrana. Entonces, ejercer el efecto de la toxina que inicialmente causa una descarga de acetilcolina, con algunas contracciones musculares, raramente notadas clínicamente, antes de pasar a destruir vesículas y bloquear la extensa descarga de este neurotransmisor. Experimentalmente, este proceso toma aproximadamente una hora. Clínicamente, debido al tiempo extra tomado para que la neurotoxina sea absorbida y alcance la circulación, salga de nuevo al compartimiento extravascular y localize la unión neuromotora, el proceso puede tomar de media a varias horas. Es improbable la aparición de la parálisis presináptica en menos de 1-2 horas posteriores a la mordedura de la serpiente. Normalmente se ve primero los rasgos clínicos de parálisis temprana en los nervios craneales, con ptosis (caída de los párpados superiores) como primera señal. Debido a que las neurotoxinas presinápticas causan daño al axon terminal, ellas son pobremente sensibles a la terapia con el antiveneno. Así, una vez que la parálisis fláccida severa se establece con envolvimiento respiratorio, el antiveneno se muestra ineficaz para invertir la parálisis.

Estas neurotoxinas han sido descritas en serpientes americanas (Crotalus spp (crotoxina, crotamina), Micrurus spp (alpha y beta-neurotoxina), Lachesis spp). Además en serpientes de otras áreas geográficas como Australia (Elapidae (notexin, taipoxin, textilotoxin) y b-bungarotoxin. Todas ellas probablemente relacionadas a la familia de las fosfolipasas, aunque altamente evolucionadas y algunas veces con multicomponentes.

Las neurotoxinas postsinápticas de la placa neuromotora son más comunes que las toxinas presinápticas, son menos potentes, pero más rápidas en actividad, y potencialmente más letales. Se unen al receptor proteico de acetilcolina o a sus adyacencias en el extremo terminal de la placa del lado del músculo, bloqueando así la señal que llega al músculo, produciendo una parálisis fláccida. Debido a que ellas pueden actuar tan pronto como alcanzan la placa neuromotora, pueden causar parálisis más rápido que las presinápticas.

Como estas toxinas se hallan expuestas en la superficie celular, en el compartimiento extracelular, extravascular, ellas son accesibles a los antivenenos. Así, las parálisis postsinápticas pueden revertirse con el antiveneno.

Como una alternativa, si aumentamos la cantidad de acetilcolina liberada, ello puede sobrepasar la actividad de la neurotoxina postsináptica. Esto sobrepasa el bloqueo y restablece la transmisión en la placa.

Las neurotoxinas postsinapticas de placa motora son muy frecuentes en los venenos de serpiente, sobre todo en los venenos elapídicos; el componente clásico es la alfa-bungarotoxina. Estas toxinas son ligeramente uniformes en estructura y tamaño. Tienen una estructura compleja plegada con una configuración clásica de "tres dedos" , estando el sitio activo en el "dedo" medio. Se subdividen en dos grupos principales, basados en el tamaño; las toxinas de cadena corta y las de cadena larga. Las toxinas de cadena corta contienen 60-62 residuos de aminoácidos, unidos por 4 puentes disulfuro. Las toxinas de cadena larga tienen 70-74 residuos de aminocados, unidos por 5 puentes disulfuro y una gran afinidad para el receptor de acetilcolina (ref).

Las dendrotoxinas, actúan sobre la placa neuromotora, son presinápticas (diferentes de las bungarotoxinas), bloquean canales de potasio en la membrana del axón terminal, causando una sobreliberación de acetilcolina, produciendo estimulación inicial y luego bloqueo, generando una parálisis fláccida. Las dendrotoxinas son polipéptidos básicos de cadena simple con 57-60 residuos de aminoácidos, unidos por 3 puentes disulfuro.

Hay otro grupo de neurotoxinas presinápticas: la fasciculinas o "angusticeps-like". Son estructuralmente similares a las neurotoxinas postsinápticas, pero inmunológicamente distintas y con una acción bastante diferente. Son potentes inhibidores de colinesterasas, causando fasciculaciones musculares. Son sinergísticas con las dendrotoxinas. Las fasciculinas incrementan la liberación de la acetilcolina y las dendrotoxinas, inhiben su metabolismo.

Otros tipos de neurotoxinas, no sólo se confinan a la placa neuromotora, causando parálisis fláccida. En venenos de serpiente hay una clase extensa de neurotoxinas, las kappa-toxinas que afectan el sistema nervioso autónomo. Existe también una serie extensa de neurotoxinas que causan hiperestimulación de otras partes del sistema nervioso.

El sistema nervioso central (SNC) trata de conservar su homeostasis a través de estructuras que efectúan una permeabilidad selectiva y son conocidas como la barrera hemato-encefálica (BHE) ejercida por las células endoteliales capilares del SNC, la barrera hemato-fluido cerebroespinal ejercida por los plexos coroides y los vasos piales así como también la barrera de la interfase epéndimo- fluido cerebroespinal. El transporte a través de estas barreras se realiza por varios mecanismos, como son: los canales iónicos, transportes específicos, bombas dependientes de energía y endocitosis mediada por receptores ( Neuwelt et al., 1999).

La exposición humana a sustancias neurotóxicas es por vía ocupacional, ambiental, terapéutica o en alimentos, y éstas llegan al SNC por lesión de las diferentes barreras mencionadas o bien, por los mecanismos de transportes permitidos por ellas. Existen numerosas sustancias que producen daños en estructuras celulares neuroepiteliales, como por ejemplo el cadmio que produce glicogenosomas en axones por inhibición de la a-glucosidasa (Hamada, 1981), el plomo orgánico induce daño neuronal con formación de cuerpos densos multivesiculares y vacuolización del retículo endoplásmico liso (REL), la elevación de niveles de fenitoina conduce a la proliferación del REL en pre-sinapsis de axones de células de Pürkinje, en la intoxicación por Hg orgánico e inorgánico, se ha descrito daño de ribosomas y del retículo endoplásmico rugoso con la consecuente disminución de síntesis de proteínas, la sobre dosis de drogas como la cloroquina interfiere en la degradación de lisosomas con la consecuente acumulación de complejos lipídicos lisosomales y drogas como la adriamicina, que produce alteraciones nucleares en neuronas por probables enlaces con el DNA nucleolar y la consecuente muerte celular tardía.

Existen sustancias que afectan la integridad de las células endoteliales de los capilares del SNC y en consecuencia a los elementos neuroepiteliales como ocurre con los arsenicales orgánicos, el cadmio, en la intoxicación aguda por plomo inorgánico, enzimas fibrinolíticas (Nagy et al., 1998) y otras. Además, se han descrito lesiones en los capilares y los cambios estructurales observados en varios tejidos u órganos, que han sido atribuidos a fenómenos de isquemia (Gutierrez et al., 1998). En el conocimiento de los diferentes componentes que conforman a estos venenos y el efecto de los mismos en diversos tejidos, nos ha llamado la atención la escasa literatura encontrada sobre el efecto de los mismos en el SNC y la hipófisis. En las autopsias de tres pacientes que murieron por mordedura de serpiente Vipera russeli, (Than et al., 1988) encontraron entre otras lesiones, edema y congestión cerebral marcados, así como hemorragia en la adenohipófisis. Sandbank et al., 1966; Sandbank et al., 1974 encontraron alteración de la BHE por estudio histoquímico y ultraestructural, sin evidencia de sangramiento cerebral.