Abstract
In the last 10 years,
important information and a well-defined panorama on the different aspects of
histoplasmosis' epidemiology have been achieved in Mexico. These findings were
attained through immunological and molecular studies made in representative
geographic areas from the Mexican Republic. The endemic and epidemic forms of
the disease are widely distributed in the country, although the latter is more
important due to its high-fatality ratio. Histoplasmosis infection, revealed
by skin-test reaction to histoplasmin antigen prepared from its etiologic agent,
the pathogenic fungus Histoplasma capsulatum, has been referred to most
of the Mexican states. However, its prevalence is variable according to the
geographic zones of the country and even changes within the same state, a condition
related to certain occupational activities associated to social-economic factors.
Besides, the highest percentage of positive histoplasmin skin-test has been
detected among the male population, which is probably tightly connected to high
risk occupational activities, mainly performed by men. Pheno- and geno-typing
of H. capsulatum have been promoted to study different epidemiological
aspects of histoplasmosis and have allowed to propose a fungal molecular pattern
related to its geographic distribution in the environment, as well as to characterize
sources of infection by associating isolates from different origins in nature
with those from clinical cases. Studies of fungal molecular markers support
a preliminary classification of H. capsulatum isolates in the country.
Antecedentes
La
histoplasmosis es una micosis sistémica con distintas formas clínicas
y presenta una amplia distribución mundial. Las áreas endémicas
del mundo con la mayor cantidad de casos de la entidad clínica denominada
"histoplasmosis capsular" se localizan en varias regiones de Latinoamérica
y en los valles de los ríos Mississippi y Ohio en los Estados Unidos
de América (EUA) (1). En México, es la micosis sistémica
de más alta prevalencia tanto en su forma endémica, como epidémica.
Esta última, ha sido registrada en todas las entidades federativas y
representa un problema de salud ambiental y ocupacional, especialmente, para
las personas que viven, acuden o trabajan en las zonas consideradas de alto
riesgo de infección. En estos sectores, se encuentran las condiciones
que favorecen el desarrollo de su agente etiológico en suelos mezclados
con excretas de aves y murciélagos (2-5). Sin embargo, considerando la
ubicuidad de éste, la forma endémica puede ser enmascarada por
ausencia de registros. Para los individuos susceptibles existe, en cualquier
sitio donde se encuentran las condiciones físicas y nutricionales propicias
para el patógeno, el riesgo de infección. En México, ha
sido registrada la presencia del agente etiológico en zonas urbanas,
tanto por su aislamiento de parques públicos como por la asociación
con epidemias adquiridas en las urbes. Este es el caso de un polémico
brote recientemente ocurrido en un hotel de un importante centro turístico
del país (Taylor com. pers., 2001).
La enfermedad puede manifestarse desde formas clínicas muy leves, que algunas veces son confundidas con catarro común, hasta formas con síntomas severos. La forma clínica predominante en México es la pulmonar primaria, la cual se diagnostica principalmente en adultos y, ocasionalmente, es asociada a cavitaciones pulmonares que simulan un cuadro clínico indistinguible de la tuberculosis pulmonar (3). La histoplasmosis diseminada, a diferencia de lo descrito en EUA, era considerada en el país una entidad clínica rara. Este panorama se modificó a partir de 1980, debido al aumento en el número de individuos con inmunosupresión de diferentes orígenes (4, 5). Las personas inmunocomprometidas son los blancos ideales para infecciones fúngicas y, en particular, los pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Sin embargo, el auge de la terapia anti-retrovirus (HAART) en pacientes con SIDA ha reducido las infecciones oportunistas asociadas a esta enfermedad, entre ellas la histoplasmosis, que, con frecuencia, presentaba un pronóstico grave con curso clínico hacia la forma diseminada.
Es oportuno señalar
que no todos los pacientes con la enfermedad pulmonar presentan cambios radiográficos
y un gran número de sujetos cursan la infección en forma subclínica.En
el ambiente natural el hongo patógeno Histoplasma capsulatum var.
capsulatum, Darling 1906, agente etiológico de la histoplasmosis
capsulati, crece como saprobio desarrollando una forma filamentosa multicelular
propia de la fase micelial, la cual presenta abundantes macros y microconidios.
Estos últimos, junto con pequeños fragmentos de hifas, son las
estructuras que al ser inhaladas infectan hospederos susceptibles que visitan
lugares contaminados. Esto da inicio al proceso de histoplasmosis, infección
con posible evolución a la enfermedad. El hongo es un parásito
intracelular facultativo del sistema fagocítico mononuclear, el cual
induce a lesiones granulomatosas con una reacción inflamatoria tisular.
Dichas lesiones se encuentran caracterizadas por el predominio de macrófagos
acompañada de infiltrado linfocitario (1). Cuando el Histoplasma capsulatum
infecta al hospedero se convierte en una forma unicelular (fase levaduriforme),
que es la forma parasitaria y virulenta del hongo (1, 6). En el laboratorio,
la conversión de la forma multicelular a la unicelular puede ser inducida
por cambios de temperatura de 25°C (micelio) a 37°C (levadura). Esta
conversión dimórfica está asociada a eventos de choque
térmico y es de interés particular, ya que es necesaria para la
expresión de genes de virulencia (7).
En lo general, se ha considerado tres variedades dentro de la especie: H. capsulatum var. capsulatum, H. capsulatum var. duboisii y H. capsulatum var. farciminosum. Las dos primeras variedades infectan humanos y otros mamíferos; y, la última, infecta caballos y mulas. Actualmente, con base en la detección de las secuencias parciales del DNA de 4 genes que codifican para el precursor del antígeno H (H-ANTI), la desaturasa D-9 de ácido graso (OLE), la a-tubulina (TUB1) y el factor de ribosilación de ADP (ARF), Kasuga et al. (8, 9) proponen que H. capsulatum tiene ocho clados y cada clado corresponde a una especie filogenética independiente. A saber:
Esta última incluye
aislados de H. capsulatum. var. capsulatum y duboisii.
Los aislados de H. capsulatum var. farciminosum fueron colocadas
en tres especies filogenéticas distintas: población de la clase
2 de Norteamérica, población Africana y la población Eurasiana.
Los autores sugieren que la asignación de tres variedades de Histoplasma
no tiene sentido filogenético, en cambio, reconocen la existencia de
poblaciones geográficamente distintas o especies filogenéticas
(8, 9).
A la fecha, se han utilizado distintos sistemas para clasificar H. capsulatum. Los primeros utilizaron la serotipificación (10) y la quimiotipificación (11). A partir de 1986, se iniciaron los estudios de tipificación molecular de aislados del hongo, a través de RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism) del DNA mitocondrial (mtDNA) y del DNA ribosomal (rDNA) (12, 13). Actualmente, mediante el análisis del polimorfismo determinado por hibridación con sondas de mtDNA y del gen YPS-3 expresado en la fase levaduriforme del hongo, varios aislados clínicos y de suelo procedentes de Norte y Centroamérica fueron agrupados en 6 clases y 4 subclases, según Keath et al. (14).
