Los Venenos de Serpiente

Las serpientes son la más prodigiosa fuente de toxinas que pueden llegar a ser útiles a la humanidad. Sus venenos están compuestos por complejas mezclas de polipéptidos y proteínas que inducen una variada gama de efectos farmacológicos, los cuales proveen una útil herramienta para la comprensión de muchos eventos moleculares dentro de procesos fisiológicos normales. Los efectos patológicos de los venenos de las serpientes se han conocido a través de la historia. Para las civilizaciones antiguas, como la egipcia y la griega, las serpientes representaban el “Espíritu de la Tierra”, eran Dios y la fuente de toda la cosmogonía. Encarnaban la vida, la muerte, la eternidad, el conocimiento, la fecundidad, el aire y todo cuanto rodeaba a cada una de las culturas que las veneraban según sus creencias. En el siglo XVI, Van Helmont propuso en su publicación llamada “Orthus Medicinae”, publicada después de su muerte en 1648, que los venenos de las serpientes eran “espíritus irritados”, muy fríos, que la bestia expulsaba cuando mordía y que coagulaban la sangre en las venas y detenían la circulación. No fue hasta 1664 cuando Redi, en su publicación “Observatione Intorno Alle Vipera”, el cual no prestaba atención a las teorías de momento y se basaba en las observaciones y en los hechos, determinó positivamente que el jugo extraído de las glándulas venenosas de una serpiente, viva o muerta, causaba un daño letal. Debió pasar un siglo antes de que Fontana, en su libro publicado en 1781, confirmara con resultados experimentales las observaciones de Redi, poniendo de esta forma fin a la “Teoría de los Espíritus” (Boquet, 1991). A finales del siglo XVIII, Lavoisier, convirtió a la química en una ciencia experimental y un siglo después bajo la influencia de Claude Bernard, ocurrió el desarrollo de la fisiología y comenzó el relacionar el entendimiento de las estructuras y las funciones en un sistema que definía las condiciones esenciales para el mantenimiento de la vida (Boquet, 1991). Los químicos fueron los primeros en considerar los venenos como objetos de interés, esforzándose por definir su composición. Sometieron a los venenos a reacciones con diferentes tipos de reactivos e intentaron separar sus componentes. Observaron que algunos tipos de reactivos los destruían, mientras que otros los precipitaban. En 1878, ocurrió un nuevo hallazgo en la investigación de los venenos de las serpientes, cuando Pelder, propuso que los venenos eran sustancias “tipo proteínas” y luego utilizando el veneno de Crotalus adamanteus, determinó que su naturaleza no era homogénea (referido por Boquet, 1991).

Los exámenes realizados a las víctimas motivaron a los fisiólogos a reproducir experimentalmente en animales, los fenómenos observados en el hombre, con la finalidad de estudiarlos más detalladamente. Debido a que estos fenómenos eran el resultado de las alteraciones en una o más funciones, los fisiólogos trataron de disociar cada síntoma del envenenamiento y relacionarlo con la función más afectada. De esta manera fueron aumentando la comprensión de los fenómenos observados mediante experimentos in vitro en sistemas biológicos seleccionados. En las observaciones realizadas a animales de laboratorio, mordidos por serpientes venenosas, llegaron a la conclusión de que esos venenos habían tenido un efecto sobre la sangre circulante. Bajo algunas condiciones, el envenenamiento inhibía la coagulación y bajo otras condiciones, al realizar la autopsia del animal abriendo los vasos sanguíneos, se encontraba que la sangre estaba totalmente coagulada (Boquet, 1991).

Es bien conocido que las serpientes de la familia Viperidae (Crotalineae) presentan como una de sus manifestaciones más agresivas a través de diversos efectos farmacológicos, las alteraciones sobre la agregación plaquetaria (Scarborough, 1993; Fujimura, 1995; Fuly, 1997; Clissa, 2001.). En Venezuela, los géneros Bothrops y Crotalus, pertenecientes a la familia Viperidae, ocupan los dos primeros lugares en las estadísticas nacionales de accidentes, sin embargo existen otros géneros también pertenecientes a esta familia tales como Lachesis, Porthidium, Bothriechis y Bothriopsis que no entran en las estadísticas debido a que su localización geográfica y tipos de hábitat y hábitos hacen que los encuentros con seres humanos sean muy escasos y como consecuencia la incidencia de estos accidentes sea baja. Las manifestaciones clínicas en el envenenamiento producido por las serpientes de la familia Viperidae pueden ser de los tipos locales, sistémicos o ambos. Los efectos locales incluyen con frecuencia dolor, edema, equimosis y hemorragia local, los cuales se presentan minutos después de la inyección del veneno. Tales signos son seguidos, en muchos casos por necrosis del área que rodea al sitio de la mordedura. Entre los efectos de tipo sistémico se incluyen alteraciones en la coagulación sanguínea y varios tipos de sangrado en sitios distantes al sitio de inyección del veneno como gingivorragia, macrohematuria, epistaxis, sagrado uterino y hemoptisis. Esto se debe a que estos venenos contienen una rica variedad de compuestos enzimáticos y no enzimáticos con profundos efectos en el mecanismo hemostático. Sin duda alguna, su presencia lleva a espectaculares cambios en la hemostasia, observándose con frecuencia marcados cuadros de hemorragia como consecuencia del envenenamiento posterior a una mordedura (Marsh, 1994)

Como ha sido referido, varias de estas proteínas provenientes de los venenos de serpientes interfieren con la coagulación sanguínea y la agregación plaquetaria, impidiendo el normal funcionamiento de las plaquetas ya sea iniciando, potenciando o inhibiendo la agregación. Están constituidas también por un grupo molecular heterogéneo con diversas propiedades físicas y bioquímicas, encontrándose tanto proteínas como glicoproteínas con pesos moleculares que oscilan entre 5.000 y más de 10.000 de peso molecular, con presencia o ausencia de actividades enzimáticas (Kini, 1990).

Las fracciones del los venenos de serpiente que alteran el mecanismo de la hemostasia han sido clasificados en cinco grupos diferentes, dependiendo de su efecto general: a) fracciones del tipo coagulante que incluyen las enzimas similares a la trombina o trombino similares y las activadoras de la protrombina; b) fracciones anticoagulantes como las activadoras de la proteína C; c) fracciones que inhiben la función plaquetaria como la familia de las proteínas RGD (Arg-Gly-Asp), las desintegrinas; d) fracciones activadoras de la fibrinolisis y finalmente, e) las hemorraginas (Marsh, 1994; Huang, 1998).

En relación con los venenos producidos por las serpientes pertenecientes al grupo de las víboras, estas contienen tres clases diferentes de proteínas capaces de interferir con la hemostasia, a saber, las proteínas capaces de unirse con la glicoproteína GPIb-IX-V, las cuales inhiben la unión del Factor de von Willebrand (vWF) a la plaqueta, alterando la agregación plaquetaria; las hemorraginas, representadas por las metaloproteinasas de venenos de serpientes (SVMP´s Snake Venoms MetalloProteinases) y las desintegrinas (McLane y cols, 1998).

En el caso de las hemorraginas, estas se encuentran relacionadas con la familia de proteínas encontrada en los tejidos de los mamíferos, las ADAM o MDC (Metalloprotease-like, Disintegrin-like and Cys rich) (Huang, 1998). Son de carácter altamente tóxico, produciendo sangrado severo evitando la formación del tapón hemostático, hidrolizando la membrana basal y los componentes de la matriz extracelular tales como colágeno tipo IV, fibronectina y laminina (McLane y cols, 1998). De forma contraria como ocurre con las desintegrinas y las hemorraginas (SVMP´s), las ADAM´s se caracterizan por encontrarse ancladas a la membrana celular (McLane y cols, 1998).