Monóxido de carbono
El CO no ha sido estudiado tan intensamente como el NO. Sin embargo, diversos
grupos de investigadores asignan al CO muchos de los atributos del NO incluyendo
su rol como molécula transmisora en el sistema nervioso.12,27,28
En el cerebro, el CO es producido en mayor concentración que el NO y
por tratarse de una molécula más estable presenta efectos más
prolongados en el tiempo y el espacio.29
El mecanismo primario para la formación del CO es el metabolismo del grupo hemo. El proceso de degradación del hemo consiste en una serie de oxidaciones autocatalíticas llevadas a cabo por una enzima única, la hemo oxigenasa (HO, EC 1.14.99.3). El núcleo protoporfirínico del hemo se transforma en CO, hierro y biliverdina por acción de la hemo oxigenasa (Fig. 2). La reacción requiere de donadores de electrones como NADPH y citrocromo P-450 reductasa. La biliverdina es rápidamente reducida a bilirrubina debido a los altos niveles de la enzima biliverdina reductasa.
De la enzima HO se han descrito isoformas inducibles y no inducibles. La enzima inducible o HO-1 está presente en altas concentraciones en el bazo y el hígado, y la forma no inducible o constitutiva es la HO-2 que se encuentra ampliamente distribuida en el cuerpo pero con mayor concentración en el cerebro27 En este órgano, las mayores concentraciones de HO-2 han sido localizadas en el bulbo olfatorio, el cerebelo, el hipocampo, el hipotálamo, y los núcleos pontinos29 Las dos enzimas, que son productos de genes diferentes, tienen poco en común en lo que se refiere a peso molecular, estructura primaria, antigenicidad, sensibilidad al calor y respuesta a los inductores. La enzima HO-2 se localiza exclusivamente en el retículo endoplasmático cuyas membranas se fusionan con la membrana plasmática donde el CO podría ser formado y liberado, y su activación se inicia con la entrada de calcio a la célula para activar la quinasa proteica C que a su vez se encarga de fosforilar a la HO-2 aumentando su actividad catalítica.30
El CO es un neurotransmisor asociado con el mantenimiento fisiológico de la concentración de GMPc en las neuronas. Una vez formado, el CO ejerce sus efectos biológicos principalmente a través de la activación de la enzima guanilato ciclasa soluble, aunque con menor potencia que el NO, para estimular la formación de GMPc, posiblemente por una vía no glutaminérgica.31 Hasta ahora se desconoce si algún neurotransmisor específico regula la síntesis del CO tal como ocurre con el glutamato y la producción de NO. Como mecanismos alternos de la acción del CO se ha descrito la activación de las enzimas ciclooxigenasa y la sintetasa de endoperoxidos, así como la inhibición de la citocromo P-450 reductasa.32
El CO era conocido como una molécula tóxica para el organismo debido a la alta afinidad de la hemoglobina por él. Sin embargo, se ha demostrado que en bajas concentraciones puede jugar un papel fisiológico. En una variedad de estudios se ha demostrado que el CO puede modular importantes funciones fisiológicas. Así, por ejemplo, la producción de CO en el hipotálamo ha sido asociada con la inhibición de la liberación de hormonas involucradas en la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenales, con la estimulación de la liberación de la hormona GnRH, y con el control de la secreción de oxitocina y vasopresina.33 Por otra parte, se ha demostrado que el CO producido en el cerebro inhibe la captación de dopamina y glutamato en el cuerpo estriado y el hipocampo, respectivamente,34 regula el tono vascular, juega un rol en la regulación central de la presión arterial, y es un factor protector de las neuronas durante la hipoxia35 El CO también está presente en el sistema nervioso autónomo: en el tracto urogenital las neuronas HO-2 se encuentran en el ganglio pélvico y en las fibras nerviosas que inervan los músculos bulboesponjosos que median la eyaculación,36 y, en el intestino, donde el CO relaja el esfínter anal interno37 e hiperpolariza las células de músculo liso circular del yeyuno.38
Sin embargo, hay que tener presente que una exposición prolongada al CO provoca disfunciones en las neuronas cerebrales. Así, por ejemplo, en la sustancia nigra, los niveles elevados de CO pueden contribuir con la patogenia de la enfermedad de Parkinson35 y, en la corteza frontal, provocan una disminución en la concentración neuronal de serotonina.29 Por otra parte, en pacientes con errores innatos del metabolismo que se caracterizan por una disminución en la síntesis del hemo, la disminución en la concentración de CO también afecta la función neuronal. Un ejemplo de esta situación se presenta en la porfiria aguda intermitente con un aumento en la producción de vasopresina en el hipotálamo.33
Finalmente, es necesario mencionar que existe un cierto paralelismo en las acciones fisiológicas de los sistemas generadores de NO y CO en el organismo. Por ejemplo, en el tracto gastrointestinal, aproximadamente el 50% de las neuronas del plexo mientérico del intestino presentan una colocalización de HO-2 y NOSn, lo que sugiere que el CO y el NO podrían funcionar como cotransmisores en la estimulación de la guanilato ciclasa soluble para causar la relajación del músculo liso.39 La forma exacta de cómo ellos funcionan como cotransmisores permanece sin establecerse. En otro ejemplo, en el cuerpo carotídeo, las células del glomus son capaces de sintetizar CO mientras que la producción de NO está concentrada en las dendritas del nervio del seno carotídeo. En este caso, el NO actúa como un neurotransmisor retrogrado en las células del glomus para influenciar la liberación de CO que es un regulador fisiológico de la actividad del cuerpo carotídeo como quimiorreceptor.40 Por lo tanto, es concebible que estas sustancias puedan actuar de una manera coordinada en otras partes del cuerpo.
