En el sistema cardiovascular del mamífero, el endotelio presenta respuestas singulares a las fuerzas del flujo sanguíneo; el flujo pulsátil y el estrés de roce son estímulos fisiológicos responsables en parte de la liberación basal de NO (Schul, 1995). Ambos eventos se producen durante el ejercicio físico y son proporcionales a la intensidad del mismo (Fig. 10.A). El endotelio está localizado entre el flujo sanguíneo y la pared vascular. Las células que recubren la circulación arterial están expuestas a fuerzas hemodinámicas de mayor magnitud que cualquier otro tejido de mamífero. En consecuencia, las respuestas mecánicas reguladas por el endotelio han evolucionado mucho más notablemente en relación con el control del tono vascular; como resultado los mecanismos responsables para la transmisión y la transducción de la información hemodinámica, desde la sangre hasta la musculatura lisa de la pared vascular residen en el endotelio. Las fuerzas hemodinámicas también juegan un papel importante en algunas patologías vasculares, particularmente en la localización de lesiones de arteriosclerosis y en la hipertensión arterial (Suarez-Munguia, 2000).

Los factores hemodinámicos (definidos como fuerzas mecánicas del flujo sanguíneo) afectan la biología endotelial, tanto por la acción directa del estrés por roce y la deformación por presión, así como por la modificación indirecta de la concentración de químicos y agonistas en la superficie endotelial, alterando la interacción de estas moléculas con sus receptores endoteliales. En realidad estos dos mecanismos no son excluyentes uno del otro, ya que las fuerzas hemodinámicas al actuar en forma directa sobre las enzimas de superficie o los receptores, podrían modificar la interacción enzima-sustrato y agonista-receptor, así como también cambiar la concentración de superficie de los agonistas (Suárez-Munguia, 2000). El estrés sobre la célula endotelial, puede, entre otras cosas activar o estimular la síntesis de NOS; debemos recordar que la enzima endotelial (eNOS) tiene una característica única, que consiste en un sitio de miristilación. Este sitio permite el anclaje de la enzima a la membrana plasmática, facilitando la activación de la eNOS por el estrés de roce que se produce, por ejemplo, durante el ejercicio físico (Shul, 1995). En relación a esto, se ha demostrado que la exposición a estrés de roce aumentado por períodos de 3 h, es capaz de incrementar la cantidad de mRNA para eNOS, así como la expresión de la proteína en células endoteliales de aorta de bovino y en células endoteliales de aorta humana (Uematsu y col., 1995), indicando que aunque dicha enzima eNOS está expresada en forma constitutiva, puede estimularse por acción de estímulos exógenos, tales como un aumento en las fuerzas mecánicas de roce (Fig. 10.B) (Schul, 1995). Aún si las variaciones en la síntesis de la enzima pueden ser modestas, pueden desempeñar un papel fisiológico importante, pues hasta pequeños cambios en la producción de NO pueden producir importantes cambios en las dimensiones de los vasos. Bode-Boger y su grupo (1994) demostró que el ejercicio físico produce un incremento en la cantidad de nitratos + nitritos y de GMPc urinarios excretados por sujetos sanos, sugiriendo que dicho incremento pudiera contribuir a la vasodilatación asociada al ejercicio. Estudios realizados tanto en animales como en humanos han demostrado que un programa de ejercicios crónico incrementa la vasodilatación mediada por endotelio o la cantidad de eNOS constitutiva (Delp y col., 1993; Shen y col., 1995; Horning y col., 1996) (Fig. 11).

Como consecuencia de la evidencia disponible, se esperaría que los niveles de metabolitos del NO y de GMPc (segundo mensajero del NO) (Holzmann, 1982) estuvieran incrementados en sujetos físicamente activos, en comparación con sujetos sedentarios, reflejando así la mayor producción de NO endotelial a medida que el nivel de entrenamiento cardiovascular fuese superior. Con la finalidad de investigar la existencia de una relación entre la actividad física sostenida y la formación sistémica de NO, nosotros cuantificamos la excreción urinaria basal de nitratos + nitritos y del su segundo mensajero, el GMPc en corredores, en sujetos sedentarios sanos y en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) (Rodríguez-Plaza y col, 1997; Alfieri y col., 2000); así mismo, evaluamos el efecto del ejercicio agudo en esas mismas poblaciones.

En dicho estudios se incluyeron un total de 44 sujetos masculinos. Todos los individuos fueron entrevistados y completaron una encuesta que permitió incluirlos en uno de los siguientes grupos: Grupo 1: Corredores altamente entrenados (90 Km/semana de trote). En la orina de estos sujetos se cuantificó a los metabolitos del NO y al GMPc, antes y después de una carrera de 42.2 km. Grupo 2: Corredores entrenados (65 Km/semana de trote). En la orina de estos sujetos se cuantificó a los metabolitos del NO y al GMPc, antes y después de una carrera de 15 km. Grupo 3: Sujetos sedentarios sanos que no practicaban ninguna actividad física regular durante su tiempo libre, ni como parte de su trabajo. En la orina de estos sujetos se cuantificó a los metabolitos del NO y al GMPc, en condiciones basales (una sola muestra). Grupo 4: Pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) comprobada (infarto de miocardio, angiografía coronaria con obstrucción >50% en por lo menos una arteria coronaria mayor). En estos pacientes se cuantificó metabolitos del NO y GMPc urinarios, antes y después de una caminata supervisada de 3-6 Km. Esta cuantificación se repitió después de que dichos pacientes siguieron un programa de rehabilitación cardiaca de 12 semanas de duración.

Programa de la rehabilitación cardiaca
Los pacientes con EAC (Grupo 4) fueron sometidos a un programa ambulatorio de Rehabilitación Cardiaca de 12 semanas de duración (3 sesiones semanales de ejercicio, de 1 hora de duración, a un 75-80% de su capacidad máxima, para un total de 36 sesiones). Adicionalmente y con asesoramiento cardiológico y nutricional permanente, todos los pacientes fueron animados a ejercitarse fuera del programa formal y a seguir ajustes dietéticos para lograr el peso ideal.

Los resultados de estos estudios permitieron demostrar que los niveles de nitratos + nitritos urinarios son mayores en los sujetos mas entrenados (Fig.12A) (Fig.12B) (Rodríguez-Plaza y col., 1997). Sin embargo, al cuantificar los niveles de GMPc, se observaron niveles urinarios basales similares en los tres grupos de sujetos, independientemente de su nivel de entrenamiento (Fig. 13) (Alfieri y col., 2000). Estos resultados concuerdan con estudios previos de Poveda quien no encontró ninguna diferencia en el GMPc plasmático basal entre atletas e individuos sedentarios, a pesar de que el NO plasmático basal de los atletas duplicaba al de los sujetos sanos que no practicaba ningún deporte (Poveda y col., 1997). Desde un punto de vista práctico, estos resultados sugieren que los niveles del GMPc basales no reflejan el nivel de salud cardiovascular asociada al ejercicio crónico, a pesar que la excreción urinaria de metabolitos del NO se relacionó directamente con la capacidad aeróbica máxima. Las diferencias de comportamiento obtenidas entre los niveles basales de nitratos + nitritos y del GMPc urinarios, puede relacionarse con las diferencias en la vida media de ambas substancias.

También pudimos demostrar que el ejercicio agudo aumenta las concentraciones del GMPc en sujetos sanos y en los pacientes con EAC. Estos aumentos en el GMPc urinario fueron máximos a los 30-60 min. después de la realización del ejercicio, seguida por un retorno rápido a los niveles pre-ejercicio (Fig. 14) (Alfieri y col., 2000). Adicionalmente, demostramos que la magnitud del aumento de los metabolitos del NO y del GMPc urinario inducido en los pacientes EAC por la caminata supervisada, se incrementó después de la realización del programa de rehabilitación cardiaca de 12 semanas, indicando que el ejercicio crónico juega un papel fundamental en la cantidad de NO y de GMPc producido durante el ejercicio agudo (Fig. 15) (Rodriguez-Plaza y col, 1997; Alfieri y col., 2000). Estos resultados pueden contribuir a dar una explicación parcial de la acción beneficiosa del ejercicio sobre la salud cardiovascular, reportada repetidamente por diversos grupos de investigadores (Blair y col., 1995; Peters y col., 1983).