Las aplicaciones derivadas de las numerosas funciones de esta pequeña e increíble molécula gaseosa han comenzado a materializarse. Las funciones descritas aquí representan solamente el comienzo de la historia que se está escribiendo.

Las diversas funciones del NO también implican que los medicamentos más eficaces sean aquellos que sólo son activos allí donde es necesario. Un ejemplo claro de esto es el uso de NO inhalado en bebés prematuros con hipertensión pulmonar persistente, tratamiento que ha sido un éxito, ya que el NO sólo se aplica al lugar adecuado, es decir, los vasos sanguíneos de los pulmones prematuros, que lo necesitan para absorber oxígeno (Anggard, 1994). El NO inhalado también ha sido usado satisfactoriamente en el tratamiento del Distrés Respiratorio del adulto (Michael y col., 1998). Otra terapia relacionada con el NO que ha tenido gran impacto social es el medicamento para el tratamiento de la impotencia, el sildenafil (Viagra©). Al desactivar una enzima que destruye el GMPc, el sildenafil mantiene la señal de GMPc por más tiempo en los músculos peneanos y dilata los vasos sanguíneos que irrigan el cuerpo cavernoso (Boolell y col., 1996). El desarrollo de este medicamento es el resultado de un trabajo anterior de Ignarro, que demostró que el NO es el neurotransmisor que causa la erección del pene (Ignaro y col, 1990).

Otra área donde está investigando actualmente es aquella donde se persigue producir medicamentos que sólo desactiven una isoforma de la NOS. Ejemplos mencionados y discutidos la presente revisión son aquellos fármacos capaces de inactivar a la iNOS (NOS-2), y que se podrían utilizar para enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Análogamente, medicamentos que desactiven la bNOS (NOS-1), producida en las células cerebrales, se podrían utilizar para reducir la muerte celular y los daños cerebrales que se producen cuando el cerebro libera un exceso de NO ante una lesión o falta de oxígeno provocada por una embolia cerebral (Li y Billiar, 2000). Ambos tipos de medicamentos deberían evitar la desactivación de eNOS (NOS-3), de forma que la presión arterial y el flujo de la sangre a los tejidos no se vean afectados. En relación con esto, estudios recientes también han evidenciado que en el inicio del proceso de apoptosis está involucrada la citotoxicidad por generación prolongada de NO. Sin embargo, los resultados han indicado que la vías de traducción del NO no estarían solo adaptadas para citotoxicidad, pero también para la protección. La protección por apoptosis iniciada por NO podría producirse como consecuencia de la interacción controlada del NO con radicales superóxido. Esta interacción NO/superóxido sería capaz de redireccionar la actividad apoptótica a una velocidad que puede ser compensada por el glutatión. Adicionalmente, los efectos protectores mediados por el NO puede ser consecuencia de la inducción de trascripción de proteínas de choque térmico, hemeoxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2, atenuantes del daño celular. En consecuencia, el balance entre los procesos pro- y anti-apoptóticos podría ser regulado o intervenido con moduladores de la síntesis del NO, abriéndose interesantes posibilidades terapéuticas (Taylor y col., 2003).

A nivel de SNC también se han publicado resultados esperanzadores para futras terapias; por ejemplo, evidencia reciente le ha asignado al NO un papel muy importante en la regulación del proceso de memoria y aprendizaje, al modificar los umbrales necesarios para producir la Potenciación a Largo Plazo (LTP) y la Depresión a Largo Plazo (LTD). De este modo, el NO podría influir sobre la plasticidad neuronal (Hölscher, 1997; Lev-Ram y col., 2002). En esa misma dirección, Peunova ha descrito al NO como un elemento crucial para el desarrollo del tamaño del cerebro y del número de células cerebrales (Peunova y col., 2001). Las implicaciones de estos resultados son importantes para eventuales tratamientos para enfermedades como la de Alzhaimer o dificultades de aprendizaje en niños.

Otra área donde hay un gran interés por el papel del NO es la del tratamiento de la drepanocitopenia o anemia falciforme, ya que estudios recientes han demostrado que el NO permite que la hemoglobina anormal o hemoglobina S de las células falciformes ligue oxígeno con mayor afinidad, sin alterar la afinidad en la hemoglobina normal. Ciertos grupos han tenido éxito al probar los efectos de la inhalación de cantidades pequeñas de NO en pacientes con la enfermedad, encontrando que su sangre retiene mas oxigeno y por mas tiempo, después de la inhalación (Lopez y col., 2003; Weiner y col., 2003); también se ha ensayado con terapias a base de L-arginina (Morris y col., 2003). Estos resultados podrían conducir a una curación potencial para la crisis de este tipo de anemia.

En relación al futuro del NO nítrico en biología y medicina, es bueno citar algunas palabras del Prof. Ignarro. Según él asegura, "ya estamos en el futuro. Actualmente muchos expertos se están centrando en los efectos cardiovasculares del NO y en una nueva línea de investigación es la del estudio de sus efectos inhibitorios sobre el crecimiento tumoral. Se está estudiando si el crecimiento de células tumorales se puede inhibir con aumentos en la concentración del NO, y si la diseminación de estas células puede deberse a un déficit de NO. Por lo tanto, se ha abierto una nueva vía tanto para el desarrollo de medicamentos donantes de NO como para el tratamiento de ciertos tipos de tumores a través de terapia génica". (Redacción, 2003).

Ya comienza a hablarse del NO como el primer representante de una nueva clase o familia de moléculas mensajeras, que podría incluir también al dióxido de carbono (CO2). Es irónica la idea de que entidades químicas que eran conocidas solamente por ser dañinas al cuerpo humano, pudieran ser tan importantes para nuestra salud.

Para finalizar...

La historia de cómo se llega a dilucidar la existencia del NO y su función como mensajero, ilustra como convergen descubrimientos aparentemente inconexos e incógnitas no resueltas, para adquirir un significado biológico. Para ejemplificar esta afirmación, es válida la siguiente anécdota: a menos de dos meses de su muerte en diciembre de 1896, Alfred Nobel escribió la siguiente nota a uno de sus colegas: "¡Es una ironía del destino que me hayan recetado nitroglicerina para uso interno! Le llaman Trinitrina, para no alarmar al farmacéutico ni al público". Nobel sufría ataques angina de pecho y la ironía radicaba en que el inventor e industrial sueco había conseguido gran parte de su considerable fortuna a través del desarrollo y la fabricación de la dinamita, también conocida como nitroglicerina, la cual posteriormente comenzó a utilizarse como fármaco vasodilatador; pero solo en los años 70 y 80 del siglo XX, los investigadores consiguieron develar el misterio de la nitroglicerina al darse cuenta de que ésta sufría una serie de reacciones en el organismo para formar al NO. Una avalancha de investigación se generó a partir en esas décadas y para el año 1992 la importancia del NO ya era un hecho claro, por lo cual fue nombrada "Molécula del año" por la revista Science (Koshland Jr., 1992), nombramiento que apareció junto con un controversial articulo titulado "NO news is good news” (Cullotta y Koshland Jr, 1992).

Es importante recordar que un siglo después de la muerte de Alfred Nobel, el premio que se estableció con su fortuna fue concedido a los descubridores del EDRF o NO y de su papel como importante mensajero del organismo, cerrándose de algún modo un círculo que se inició con el descubrimiento de la nitroglicerina. Entre los nombres que se barajaban como posibles ganadores del premio Nobel estaban los de Furchgott, Ignarro, Moncada y Murad. De acuerdo con la limitación que impide que más de tres personas compartan el premio, el 10 de diciembre de 1998, la Fundación Nobel decidió conceder a Furchgott, Ignarro, y Murad el Premio Nobel en Fisiología y Medicina por su participación en el descubrimiento del NO. Esta premiación ocasionó una gran polémica en diversos sectores científicos, en especial latinoamericanos, que consideraron injusta la exclusión de Salvador Moncada, a favor de un trío de investigadores totalmente norteamericano. Sin embargo, la importancia del trabajo de Moncada ha sido y es reconocida implícitamente por la comunidad científica mundial; su revisión "Nitric oxide – physiology, pathophysiology, and pharmacology," aparecido en 1991 en la revista Pharmacological Reviews, ha sido citado unas 7000 veces, convirtiéndolo en uno de los artículos científicos mas citado en los ´90, y sin duda, el mas citado en relación al NO.