Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy, VERT

Se trata de un ensayo que fue publicado por Harris et al. en octubre de 1999 (pacientes de centros norteamericanos, VERT-NA) y por Reginster et al. en 2000 (pacientes europeas y australianas, VERT-MN). Fue diseñado para determinar la eficacia de la administración de risedronato diario en la reducción de la incidencia de fracturas vertebrales y no vertebrales en mujeres postmenopáusicas con historia de fractura vertebral y para evaluar la seguridad de risedronato en estas pacientes.

El marco teórico del estudio considera que si bien la THS ha demostrado incrementar la densidad mineral ósea (DMO), un beneficio sustancioso sobre la misma necesita del uso de hormonas a largo plazo, que es frecuentemente rechazado por las pacientes, debido a la incidencia de efectos adversos o el miedo a los mismos; y que tanto las calcitoninas (actualmente casi en desuso) como el raloxifeno causan incrementos modestos de la DMO y no habían demostrado en el momento del estudio efectos significativos en la reducción de fracturas no vertebrales (actualmente, el raloxifeno ya presenta demostración de reducción del riesgo de fractura a nivel del cuello femoral, de reciente publicación). Los estudios publicados hasta ese momento respecto de alendronato presentaban deficiencias metodológicas significativas, en relación con cambios de dosis durante el estudio, o agrupamientos de grupos de dosis diferentes y análisis de subpoblaciones, y los resultados preliminares del FIT ( Cummmings et al, 1998) únicamente demostraban solamente una reducción de fracturas de cadera en el grupo de pacientes con baja densidad ósea mineral.
Se trata de un estudio aleatorizado doble ciego en grupos paralelos y comparativo frente al grupo placebo.

Método
La rama norteamericana implicó 110 centros entre diciembre de 1993 y enero de 1998, en los que se realizó el seguimiento de 2458 mujeres de edad no superior a 85 años, en las que hubieran trascurrido al menos 5 años de menopausia natural o quirúrgica, con 2 o más fracturas vertebrales identificadas radiológicamente, o bien una fractura y baja DMO en la columna lumbar (T score –2 o inferior), siendo excluidas aquellas pacientes con condiciones que pudieran interferir con la evaluación de la pérdida ósea a nivel espinal , o en los casos en que hubieran recibido terapias que afecten al metabolismo óseo.

La rama europeo- australiana implicó 80 centros en los cuales se reclutaron 1226 mujeres de edad inferior a 85 años y al menos 5 de menopausia natural o quirúrgica, que presentasen al menos dos fracturas vertebrales radiológicamente confirmadas, no existiendo el segundo criterio posible de selección presente en la rama americana.
Sin embargo, en ninguna de las ramas se excluyeron las pacientes que presentaron enfermedad gastrointestinal previa o activa, ni aquellas en empleo concomitante de aspirina o AINE (35% de los pacientes presentaban historia de procesos gastrointestinales al momento de la incorporación al estudio).

Las pacientes fueron estratificadas en función de su número basal de fracturas vetebrales y posteriormente se distribuyeron aleatoriamente en tres grupos, que recibieron respectivamente 5 mg diarios de risedronato, 2.5 mg del mismo producto o placebo en tabletas físicamente idénticas, que habían de ingerirse con estómago vacío, entre 60 y 30 minutos antes del desayuno. Todas las pacientes recibieron suplemento cálcico y aquellas con niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, menores de 40 nmol/l recibieron además suplementos de colecalciferol.

Se evaluó la incidencia de nuevas fracturas vertebrales (esperable: 10% en grupo placebo, según el tamaño muestral) y de refractura mediante radiografías seriadas (inicial y anuales), definiéndose la nueva fractura vertebral incidente de modo cuantitativo (también se realizó una definición semicuantitativa) como una pérdida del 15% o superior en la altura vertebral anterior, media o posterior de una vértebra normal al inicio del estudio, y considerándose refracturado aquel cuerpo vertebral que experimentara una disminución igual o superior a 4 mm de altura desde la radiografía previa. También las fracturas no vertebrales confirmadas radiológicamente, con o sin trauma asociado, se recogieron durante el estudio.

La DMO se determinó por absorciometría dual de rayos X al comienzo del estudio y a intervalos semestrales. También los marcadores bioquímicos de turn-over óseo fueron determinados en las pacientes, la fosfatasa alcalina oseoespecífica mediante imunorradiometría, y la ratio de deoxipiridoleína- creatinina mediante cromatografía líquida de alta presión. En centros de estudio seleccionados se realizaron biopsias de la cresta iliaca al comienzo del estudio y postratamiento (se contó con el máximo número de biopsias pareadas recogido en cualquier terapia antiosteoporótica hasta ese momento).

Cada participante fue sometida a un examen físico al principio y final del estudio, realizándose endoscopias según criterio del investigador sólo en aquellas pacientes que aquejaron sintomatología gastrointestinal.

Análisis estadístico
Si bien la duración del estudio fue inicialmente establecida en tres años, tras haberse iniciado el mismo, datos de otros análisis indicaron que la dosis de 2.5 mg de risedronato resultaba menos efectiva que la de 5. Así pués, fue discontinuado aquel brazo de tratamiento por enmienda del protocolo en el estudio VERT norteamericano, de modo que el análisis primario de datos comparó sólo el grupo de 5 mg de risedronato vs. placebo, con un nivel de significación del 5 %, y agrupándose los centros de investigación en 13 conjuntos en función de su región geográfica para facilitar el análisis.

En la rama europeo-australiana, el grupo al que se administraron 2.5 mg/día de risedronato se dio por finalizado tras el segundo año de tratamiento cumplido.

Resultados
Las características demográficas y los valores de DMO basales resultaron similares entre grupos. En la rama norteamericana, un 75.7 % de las pacientes completaron un año de tratamiento, y 55% en el grupo placebo y 60% en el grupo con 5 mg de risedronato (fue interrumpido el brazo con 2.5 mg de risedronato) completaron los 3 años de tratamiento, no encontrándose diferencias obvias para la discontinuación entre los grupos. En cuanto a las diferencias entre los grupos de pacientes que continuaron y los que discontinuaron la terapia, y una vez analizados los diferentes factores, existió únicamente una sustancialmente mayor proporción de pacientes en el grupo placebo (19.6%) que presentaron fractura vertebral, en relación con el grupo en tratamiento con risedronato (10.6%) en la rama americana. En la rama europeo- australiana, la tasa de abandonos se cifró en 54% para el grupo placebo y 62% para el grupo con risedronato 5 mg.

En relación a las fracturas, en el estudio a tres años se encontró una reducción estadísticamente significativa del 41% (IC 95%: 18%-58%) en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales cuando se comparó el grupo en tratamiento con 5 mg de risedronato con el que recibía placebo en la rama americana (p= 0.003), y la reducción fue de un 49% (p< 0.001) en la rama europeo- australiana, encontrándose una reducción significativa del 65% (IC 95%: 38%-81%) en el riesgo de fractura vertebral en el primer año de tratamiento (p< 0.001) para los estadounidenses y 61% para los europeos y australianos. Los patrones de respuesta observados fueron similares en la proporción de sujetos con nueva fractura y con refractura. Los datos disponibles sobre el tratamiento con 2.5 mg de risedronato, que se redujeron al primer año, mostraron un efecto menor que para la dosis de 5 mg, mientras que los datos a dos años del estudio en la rama europeo- australiana resultaban efectivos en la reducción en una cuantía similar, si bien los datos no fueron mostrados en el artículo publicado en ninguno de ambos casos. (Gráficos 1 y 2)

En relación con las fracturas no vertebrales, su incidencia acumulativa a tres años fue menor en un 39% (IC 95%: 6% -61%) en el grupo norteamericano con risedronato en comparación con el placebo. (p=0.02) y del 33% en la rama europeo- australiana (p = 0.06). El hallazgo de esta disminución fracturaria en el esqueleto periférico es importante, dado el significativo dolor e incapacidad asociado a las fracturas no vertebrales en las pacientes osteoporóticas.

La DMO se incrementó desde la basal tanto en la columna lumbar (5.4% en el VERT-NA y 5.9% en el VERT-MN ) como en el cuello femoral (1.6% en el VERT-NA y 3.1 % en el VERT-MN) y en trocánter (3.3% en el VERT-NA y 6.4% en el VERT-MN), observándose a los 6 meses diferencias significativas respecto de la basal y del placebo, el cual mostró aumento significativo discreto de la DMO a nivel lumbar, tanto en el VERT-NA como en el VERT-MN y descensos, asimismo significativos en trocánter femoral. En la rama norteamericana además descendió la DMO en el cuello, femoral, que se mantuvo sin embargo en la rama europeo- australiana. A nivel del radio, el grupo americano con 5 mg de risedronato conservó la DMO, mientras que el grupo con placebo experimentó una pérdida significativa en ambas ramas, incrementándose la DMO a este nivel en la rama europeo- australiana (2.1%)(p < 0.001).

Los marcadores de remodelación ósea (determinados sólo en el 32% de pacientes norteamericanas y algunos subgrupos europeo-australianos) descendieron con el tratamiento de 5 mg de risedronato, con valores de fosfatasa alcalina de –33% al final de estudio ( vs. –7% del placebo) y de ratio de deoxipiridinolina- creatinina de –26% (vs. –1% en el grupo placebo) para el estudio americano.

Si bien estos dos parámetros (DMO y marcadores bioquímicos) presentan diferencias en la magnitud en que se modifican entre alendronato y risedronato (En estudios comparativos,es la dosis de 10 mg de risedronato la que ocasiona elevaciones de la DMO similares a la de la comercializada de alendronato) la reducción del riesgo de fractura vertebral y no vertebral es similar, lo cual sugiere que otros efectos tales como la reducción de la remodelación ósea y los cambios en la calidad del hueso pueden ser importantes en la preservación de la integridad vertebral. En la rama europeo-australiana del estudio el risedronato 5mg se mostró más efectivo que el de 2.5 mg en incrementar la DMO, pero la reducción fracturaria fue similar a dos años., sin que se encontraran diferencias en seguridad o tolerabilidad entre las dos dosis.

La incidencia global de efectos adversos fue similar entre los grupos, siendo la tasa de abandonos por esta causa también similar, resultando los efectos gastrointestinales los más frecuentemente asociados a la discontinuación. 42% de las pacientes en el grupo placebo discontinuaron por efectos adversos y 36% en el grupo con risedronato en la rama americana. No se observaron cambios bioquímicos significativos en la función hepatorrenal o los parámetros hematológicos en cualquiera de los grupos. La incidencia de efectos adversos en el tracto gastrointestinal superior fue similar entre grupos, y su severidad, calificable de leve o moderada, citándose como los más frecuentes la dispepsia, dolor abdominal o gastritis. En ambos grupos fueron indicadas igual número de endoscopias ante la presencia de sintomatología gastrointestinal. (4.2 % en el grupo con risedronato vs. 3.7% en el de placebo), y también una proporción similar de sujetos presentó en aquella algún hallazgo anormal (85% vs 83% respectivamente). Se encontraron más casos de duodenitis en el grupo en tratamiento en relación con el placebo (9 vs 2) pero menos casos de ulcus duodenal (1 vs 3). La seguridad en el tracto gastrointestinal superior es de particular interés por los efectos adversos percibidos durante el uso clínico con bisfosfonatos del tipo de alendronato y pamidronato.

Es importante destacar un aspecto, reseñado en una carta al editor postpublicación del estudio VERT-NA: Si el risedronato inhibe la resorción ósea mediada por osteoclastos y las calcificaciones vasculares guardan similitud con el hueso, en tanto los macrófagos vasculares presentan actividad osteoblástica y osteoclástica, sería posible que ocurriesen cambios sutiles en la calcificación vascular durante el tratamiento con risedronato que predispusiesen a la producción de eventos cardiovasculares en la población. Sin embargo, la incidencia de infartos de miocardio ( 1.6 placebo vs 1.5 %risedronato), fallo ventricular derecho (1.6 vs 1.8%) y accidente cerebrovascular agudo (1.0 vs 1.4%) fue similar. Las concentraciones de risedronato requeridas para inhibir los macrófagos séricos no se alcanzan con las dosis clínicas. Debido a ello,se afirma que la terapia con risedronato no incrementa el riesgo cardiovascular.

En cuanto a la histología ósea, se dispuso de un total de 62 pares (al inicio y al final de estudio)de muestras de biopsia en la rama americana . La valoración histológica reveló la presencia de un hueso de estructura normal, sin evidencias de problemas de mineralización o anormalidades medulares en los sujetos tratados con risedronato. Basándose en el análisis histomorfométrico, el tratamiento con risedronato redujo el turnover óseo en aproximadamente un 50% en comparación con el placebo (no modificaciones). Risedronato produjo un balance más positivo a nivel de la unidad de remodelación ósea, mientras que los cambios en el grupo placebo fueron negativos (+4.0 vs –4.6 µm).El grosor cortical se incrementó ligeramente en el grupo con tratamiento en comparación con la tendencia negativa experimentada en el grupo placebo (+20% vs –11%), existiendo un incremento en la porosidad cortical en ambos grupos, (17% vs 8%) probablemente debida a la prolongación del periodo de remodelación. El grosor cortical y los datos sobre porosidad indican que la estructura ósea se preserva por el tratamiento con risedronato.

En la rama europeo- australiana del estudio, se encontró que 6 meses de tratamiento con risedronato 5 mg reducían la resorción ósea en un 33% y la formación de hueso en un 37%, ocurriendo esta reducción en el turn over de manera rápida, con efectos significativos tras un mes de tratamiento.

Crítica
Como cualquier estudio publicado, el VERT fue fuente de determinadas críticas que se resumen a continuación:

• Alta tasa de abandonos, que llega al 45 % en algunos grupos (en la rama norteamericana, un 55% en el grupo placebo y 60% en el grupo con 5 mg de risedronato completaron los 3 años de tratamiento). Sin embargo, los propios autores manifiestan haber considerado una discontinuación aún mayor que la encontrada (del 50%) en el cálculo del tamaño muestral para obtener al menos una potencia del 90% en detectar una reducción del 40% en el riesgo de fractura para un nivel de significación bilateral del 5%.
• Equivalencia de datos en diferentes localizaciones geográficas: se establece un paralelismo entre los hallazgos de una y otra localización cuando es probable en principio que las poblaciones de base no sean homogéneas. Sin embargo, las características basales mostradas por los autores son, en principio, equiparables.
• Los autores definen que una disminución del 15% de la altura vertebral es fractura por contra a las directrices internacionales (20%).Sin embargo, en un estudio retrospectivo hecho por los autores empleando el 20% como criterio de fractura, manifiestan haber obtenido también resultados consistentes (no publicados).

Conclusiones
Este ensayo demuestra la eficacia de risedronato en el tratamiento de las mujeres con osteoporosis postmenopáusica establecida. La terapia con risedronato oral es bien tolerada y produce una reducción del riesgo de fractura, clínicamente importante en mujeres con osteoporosis postmenopáusica establecida. El comienzo del efecto antifracturario fue rápido, con descensos significativos en la incidencia de las nuevas fracturas vertebrales ya dentro del primer año, mientras que se hallaron descensos similares en las fracturas no vertebrales tras tres años. La tolerancia del producto fue buena incluso en pacientes con enfermedad gastrointestinal o con uso concomitante de fármacos de conocida actividad gastroerosiva. Risedronato se constituye, a la vista de estos datos, como un tratamiento efectivo y bien tolerado para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica.