Hip Intervention Program, HIP

Publicado por MClung et al. en el año 2001, presenta el siguiente marco teórico: Las fracturas de cadera causan una incapacidad importante y están asociadas a un incremento de la mortalidad en la población de edad avanzada. El alendronato ha demostrado reducir el riesgo de esta fractura en postmenopáusicas con baja densidad mineral ósea en el cuello femoral o fractura vertebral previa, pero no en mujeres sin factores de riesgo, de entre los cuales, además, nunca en un estudio habían sido considerados otros diferentes de la baja DMO. El estudio HIP fue diseñado para evaluar los efectos de risedronato sobre el riesgo de fractura de cadera en mujeres de edad avanzada con osteoporosis o con otros factores de riesgo para fractura de cadera diferentes de la baja DMO.


 Método
El estudio se llevó a cabo entre noviembre de 1993 y abril de 1998, reclutando a 9331 mujeres en 183 centros de estudio regidos por dos protocolos idénticos en EE.UU., Europa, Nueva Zelanda y Austria. Se trató de un estudio aleatorizado doble ciego en grupos paralelos con comparación frente a placebo.

Se establecieron dos grupos de pacientes. Por una parte, mujeres entre 70 y 79 años con osteoporosis establecida a nivel de cuello femoral (T score <-4) o bien un T score < -3 más al menos un factor de riesgo para fractura de cadera. Estos factores de riesgo incluyeron:

El otro grupo se constituyó a base de mujeres de 80 años o más, con al menos un factor de riesgo no esquelético para la fractura de cadera, es decir, no necesariamente osteoporóticas, o bien, pacientes con baja DMO en el cuello femoral con un T score<-4 , o con un T score<-3 más una distancia cadera-eje (es decir, longitud del cuello femoral) mayor o igual a 11.1 cm.

Fueron excluidas aquellas mujeres con patologías médicas mayores, uso reciente de fármacos que afectasen al hueso, alergia a bisfosfonatos, historia de fractura bilateral de cadera así como por condiciones físicas o mentales que imposibilitaran su participación en un ensayo clínico. Sin embargo, en ninguna de las ramas se excluyeron las pacientes que presentaron enfermedad gastrointestinal previa o activa, ni aquellas en empleo concomitante de aspirina o AINE, inhibidores de la bomba de protones o antiácidos.

Las pacientes fueron estratificadas en función de sus criterios de selección y posteriormente se distribuyeron aleatoriamente en tres grupos, que recibieron respectivamente 5 mg diarios de risedronato, 2.5 mg del mismo producto o placebo en tabletas físicamente idénticas, que habían de ingerirse con el estómago vacío, entre 60 y 30 minutos antes del desayuno. Todas las pacientes recibieron suplemento cálcico y aquellas con niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, menores de 40 nmol/l recibieron además suplementos de colecalciferol.

Se evaluó la incidencia de nuevas fracturas de cadera radiológicamente confirmadas. Como objetivo secundario, también las fracturas no vertebrales osteoporóticas confirmadas radiológicamente, con o sin trauma asociado, se recogieron durante el estudio.
La DMO se determinó por absorciometría dual de rayos X al comienzo del estudio y a intervalos semestrales.
La presencia o ausencia de fracturas vertebrales en el punto de partida fue determinada mediante examen de radiografías de columna, según los métodos publicados.
Cada participante fue sometida a un examen físico al principio y final del estudio, realizándose endoscopias según el criterio del investigador, sólo en aquellas pacientes que aquejaron sintomatología gastrointestinal. También se realizaron hemogramas y determinaciones de la bioquímica sanguínea y recolección de información sobre efectos adversos de manera periódica.


Análisis estadístico
Se realizaron análisis de las fracturas que ocurrieron durante el periodo de tratamiento así como las que acontecieron durante el cumplimiento del mismo. De modo inicial se había diseñado comparar las pacientes que recibieron risedronato a cada dosis con aquellas que recibieron placebo. Sin embargo, dado que la incidencia de fracturas de cadera fue menor de la esperada y dado que otro estudio sobre risedronato (el VERT) mostraba que tanto la dosis de 2.5 mg como la de 5 mg eran efectivas en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales, se modificó el análisis de eficacia, comparando las mujeres asignadas al grupo de risedronato a cualquier dosis con las del grupo placebo.

Resultados
Siendo las características basales iguales en los grupos, se encontró un cumplimiento del tratamiento por el 64% de las pacientes (69% en las mujeres con osteoporosis confirmada y 58% en las que presentaban factores de riesgo clínicos). La duración del seguimiento fue, en media, de 2.3 años (similar en los grupos con tratamiento y con placebo). Las características clínicas de las mujeres que discontinuaron precozmente y las que continuaron el tratamiento por tres años fueron similares, incluyendo DMO a nivel de cuello femoral, a excepción de que las primeras tendieron a ser levemente más viejas, más delgadas y probablemente, más fumadoras que las últimas. No se encontraron diferencias sustanciales en las razones para la discontinuación del tratamiento.

En lo que respecta a las fracturas de cadera, de las 9331 mujeres que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio, 232 desarrollaron fracturas de cadera, 60% de las cuales se localizaron a nivel del cuello femoral.

En un análisis conjunto de todas la mujeres, la incidencia de fractura de cadera fue del 2.8% entre las mujeres asignadas a grupos con risedronato, en comparación con el 3.9 % en aquellas asignadas a placebo.

En el grupo de mujeres entre 70 y 79 años, la incidencia de fracturas de cadera fue del 1.9% en las tratadas y del 3.2% en las que recibieron placebo (Riesgo relativo: 0.6; IC 95%: 0.4-0.9; p= 0.009).

En este grupo, los efectos de las dosis de 2.5 y 5 mg fueron, según análisis de los autores, similares, cifrándose el riesgo relativo (RR) de fractura de cadera para la dosis de 2.5mg en 0.5 (IC 95%: 0.3-0.9) y para la dosis de 5 mg en 0.7 (IC95%: 0.4-1.1). Analizando en función de la presencia o ausencia de historia de fractura vertebral al inicio del estudio, en aquellas mujeres que presentaban al menos evidencia de una fractura vertebral en aquel momento (el 39% de las 4351 en las que se dispuso de este dato) el RR de fractura de cadera asociado al tratamiento con risedronato fue del 0.4 (IC95%: 0.2-0.8; p= 0.003). En aquellas que no presentaban tal antecedente, el RR fue 0.6 (IC95%: 0.3-1.2, p=0.14).

La ausencia de un efecto significativo de risedronato en las mujeres con baja DMO en el cuello femora,l pero que carecían de historia de fractura, es probablemente debida a la baja incidencia de fractura de cadera en este grupo y el escaso número de pacientes de estas características.

En el grupo de mujeres de 80 o más años de edad, risedronato no presentó efecto sobre la incidencia de fractura vertebral. El 58% de ellas habían sido reclutadas únicamente en base a factores de riesgo clínicos, y solo un 16% por su baja DMO a nivel del cuello femoral. La información sobre este parámetro no estaba disponible en la mayor parte de las mujeres en este grupo de edad. Entre las 941 mujeres de edad en las que era conocido que padecían osteoporosis (T score menor o igual a -2,5)la incidencia de fractura de cadera fue del 7.2 % en las que fueron tratadas con risedronato y 9.7 % entre las que se asignaron a placebo (p = 0.37).

La incidencia de fractura de cadera entre las mujeres de edad más avanzada que fueron asignadas al placebo, las cuales presentaban principalmente factores de riesgo clínicos, fue más alta que entre las mujeres más jóvenes asignadas a placebo y que las de las mujeres con osteoporosis confirmada, pero similares a las previamente recogidas en otros grupos de mujeres de edad similar sin tratamiento. Probablemente no fue superior por la adición de calcio y vitamina D, y debido a que el criterio de inclusión empleado, que permitió introducir mujeres con un único factor de riesgo clínico para fractura de cadera no identifique tan adecuadamente como la presencia de múltiples factores las mujeres de alto riesgo para la citada fractura.

Por lo que respecta a las fracturas no vertebrales, la incidencia fue del 9.4 % entre las mujeres asignadas a risedronato, en comparación con las del 11.2 % entre aquellas asignadas a placebo (RR 0.8, IC 95%, 07-1.0, p= 0.03). La incidencia de fracturas de este tipo entre el subgrupo de mujeres con osteoporosis confirmada asignadas a risedronato fue del 8.4%, en comparación con el 10.7 % entre las asignadas a placebo (RR idéntico, de 0.8, con igual IC), pero en aquellas pacientes osteoporóticas que además presentaban historia de una fractura vertebral previa, la incidencia fue de 10.3 vs 16.1%, lo que supone un RR de 0.7 (IC 95% 0.5-0.9, p= 0.01). El tratamiento no se mostró efectivo entre aquellas mujeres seleccionadas primariamente en función de sus factores de riesgo no esqueléticos para la fractura no vertebral (10.8 vs 11.9%, p= 0.43). (Gráfico 3)

En lo relativo a la densidad ósea mineral, esta fue medida durante el tratamiento en un total de 1236 mujeres del grupo de edad más joven, con osteoporosis confirmada y 529 de aquellas en el grupo de edad más avanzada. En el grupo más joven, la media de la DMO en el cuello femoral y el trocánter entre las mujeres que recibieron risedronato fue mayor que la basal y que los valores de densidad de las mujeres insertas en el grupo placebo ya en los primeros 6 meses. A los tres años, la DMO en el cuello femoral fue del 2.1 % y 3.4% superior entre las mujeres asignadas al grupo de 2.5 y 5 mg de risedronato respectivamente, en comparación con el placebo, donde no se experimentaron cambios en ninguna localización. La DMO fue, asimismo, de 3.8 y 4.8 % superior en el trocánter en este grupo de pacientes más jóvenes, y, aunque no mostrados, los datos para las pacientes más ancianas fueron similares.

La evaluación del papel que desempeña la DMO del cuello femoral en la predicción de la respuesta al tratamiento en las mujeres de 80 años de edad o superior presenta confusión por el hecho de que pocas de estas mujeres fueron incluidas en base a su baja DMO, y porque en la mayor parte de las pacientes estas medidas no se encontraban disponibles. Entre las mujeres de este grupo de edades que recibieron placebo, la incidencia de fractura de cadera en aquellas en las que no se disponía de datos sobre su DMO fue similar que en aquellas de las que era conocido que presentaban Tscores de -2.5 o superiores, sugiriendo que la mayor parte de las mujeres de mayor edad no presentaban osteoporosis.

Otro punto importante que hubo de entrar en consideración fue la incidencia de efectos adversos. Tanto la proporción de mujeres que manifestaron padecer algún efecto adverso, como las que refirieron efectos adversos graves, como la proporción de aquellas que abandonaron por motivo de los efectos adversos fue similar independientemente del tratamiento asignado, y del mismo modo, la incidencia de efectos adversos que implicaron al tracto gastrointestinal superior. Las mujeres de edad avanzada, entre 80 y 100 años, tuvieron una incidencia levemente mayor de muertes, efectos adversos graves y abandonos debidos a los efectos adversos que las más jóvenes. Sin embargo, en conjunto, la frecuencia y tipos de efectos adversos observados, fue similar en los grupos con risedronato y con placebo, independientemente de la edad. Estos hallazgos sugieren que la mala tolerancia al fármaco no se constituyó como factor importante en la discontinuación del tratamiento.

Crítica
El estudio HIP fue un estudio ampliamente criticado tras su publicación. Los puntos más controversiales del mismo fueron los siguientes:

Conclusiones
Risedronato demuestra prevenir la fractura de cadera en mujeres con osteoporosis indicada por una baja DMO en el cuello femoral, pero no en aquellas mujeres en las cuales a pesar de presentar factores de riesgo clínicos para la fractura de cadera, no padezcan necesariamente osteoporosis, en las que no se demuestra más efectivo que la administración aislada de vitamina D y suplementos de calcio. Las mujeres con enfermedad ósea más avanzada (DMO baja en el cuello femoral asociada a fractura vertebral previa) se pueden beneficiar al máximo del tratamiento con risedronato.