TRATAMIENTO

Dado que la persona que se infecta inicialmente con virus C tiene un 80% de probabilidad de desarrollar una infección crónica, se plantea la conveniencia de tratarla durante esta fase a fin de evitar la cronicidad. Los ensayos realizados al respecto han dado, en general, resultados satisfactorios, de tal forma que un grupo grande de hepatólogos considera conveniente tratar a las personas con infecciones recientes, ya que aparentemente la probabilidad de respuesta virológica es mayor que en el caso de infección crónica. Un meta-análisis de un grupo de trabajos demostró un 69% de respuesta completa mediante tratamiento con Interferón de pacientes con hepatitis C aguda, mientras que en un grupo control que no recibió tratamiento la erradicación espontánea solo ocurrió en 29%.

Cuando se trata de una persona que se ha infectado accidentalmente, como por ejemplo personal de la salud que se pincha con aguja contaminada, existen grupos que consideran apropiado el comenzar tratamiento tan pronto como aparezca el ARN viral en el suero, lo cual puede suceder a las pocas semanas, antes de que aparezcan los anticuerpos o las manifestaciones bioquímicas de hepatitis (elevación de las transaminasas). Algunas evidencias sugieren que en estas circunstancias se puede retardar el comenzar del tratamiento por algunos meses, con la esperanza de que la persona logre erradicar espontáneamente la infección y que este retardo en el tratamiento aparentemente no afectaría la respuesta.

La experiencia limitada que se tiene hasta el momento indica que los medicamentos a utilizar serían los mismos que en la hepatitis crónica, pero probablemente por un tiempo más reducido (4 a 6 meses),,.

Interferón
El primer medicamento aceptado para el tratamiento de la hepatitis crónica C ha sido el Interferón alfa. Los interferones constituyen una familia de moléculas mensajeras o "citocinas" presentes en el hombre cuya función primordial es la de servir como antivirales universales para poder combatir de inmediato toda infección viral dando tiempo a que se desarrolle una respuesta inmunológica específica.

Existen 3 tipos principales de Interferones, el alfa, beta y gamma. El Interferón alfa ha sido el más utilizado y sobre el cual se tiene mayor experiencia. El Interferón beta ha sido utilizado sobre todo en Japón y el Interferón Gamma no ha mostrado ser efectivo.

Actualmente se cuentan para uso terapéutico con diferentes tipos de interferones alfa: alfa 2a y 2b, idénticos a sus formas naturales, y el de consenso cuya molécula ha sido programada para que contenga las secuencia de aminoácidos que más se repiten en todo el grupo. Al añadirle una molécula de polietilenglicol a estos interferones se transforman en Interferón-peg (pegilado), de liberación prolongada, lo cual representa una doble ventaja: una sola inyección semanal y el mantenimiento de niveles sanguíneos estables (Tabla 6).

Interferón alfa 2a y 2 b
Interferón de consenso
Interferón-peg
Interferón beta

los más utilizados
en quienes no han respondido al IF alfa2 (?)
de liberación prolongada
poca experiencia en Occidente

A pesar de que se han ensayado numerosos esquemas terapéuticos variando la dosis y la duración del tratamiento con Interferón alfa 2, en general la respuesta sostenida bioquímica y virológica solo se obtiene entre el del 15 y 20 % de los pacientes. Esto deja un grupo mayoritario de pacientes, quienes luego de someterse a esta terapia prolongada, no exenta de efectos secundarios y costosa, no logran eliminar el virus. Algunos de estos pacientes así tratados logran sin embargo reducir el nivel de transaminasas y la carga viral, efecto que con frecuencia se prolonga por un tiempo luego de finalizado el tratamiento. Existe alguna evidencia de que esta respuesta "parcial", sin erradicación viral, se acompaña también de mejoría del proceso necroinflamatorio hepático y de la fibrosis evaluados en la biopsia hepática.

Interferón + Ribavirina
Las nuevas modalidades terapéuticas se basan en la combinación de medicamentos, para lo cual se administra el Interferón alfa junto con otros fármacos antivirales, siendo la Ribavirina la más utilizada actualmente.

La Ribavirina es un nucleósido análogo de la guanina utilizado con éxito desde hace varios años como antiviral contra algunas infecciones entre las cuales cabe mencionar la neumonitis sincicial en los niños. La administración de ribavirina sola a un paciente con hepatitis crónica C provoca normalización de las transaminasas pero no disminuye la carga viral y las transaminasas retornar a su valor pre-tratamiento una vez suspendido el mismo.

El tratamiento combinado de Interferón con Ribavirina ha determinado un aumento de la respuesta sostenida cuyo porcentaje prácticamente se duplica (~ 40%),. De los estudios clínico-terapéuticos hasta ahora realizado ha quedado establecido que dos factores, el genotipo y la carga viral, tienen influencia importante en la respuesta al tratamiento combinado. Los pacientes infectados con el genotipo 1 responden menos que los infectados con genotipo 2 o 3. Los pacientes con cargas virales altas, mayores de 2 millones de equivalente virales por ml de suero, responden menos que los que tienen cargas por debajo de esta cifra.

Las posibles respuestas y su nomenclatura se detallan en la tabla 7. La respuesta se puede evaluar de acuerdo con la normalización de las transaminasas: respuesta bioquímica, la desaparición del ARN viral utilizando un método de amplificación (PCR): respuesta virológica, y evaluando los cambios favorables en la biopsia hepática: respuesta histológica. De acuerdo con el momento en que se producen dichos cambios, 3 respuestas son particularmente importantes, la respuesta inicial, la que se presenta al finalizar el tratamiento y la sostenida.

Respuesta bioquímica	normalización de transaminasas
Respuesta virológica	desaparece el ARN VHC por PCR
Respuesta histológica	disminución de la actividad y de la fibrosis en la biopsia
No-respuesta	ALT no se normalizan o ARN VHC no desaparece
Respuesta inicial	(bioquímica – virológica): dentro de los 3 A 6 primeros meses de iniciado el tratamiento
Respuesta al final del tratamiento	(bioquímica y o virológica)
Respuesta sostenida	(bioquímica y o virológica): mantenida a los 6 o 12 meses de haber suspendido el tratamiento
Escape	(breakthrough): ALT o ARN VHC se normalizan y luego se elevan nuevamente durante el tratamiento

La respuesta virológica a los 3 o 6 meses del inicio constituye el factor que mejor predice la respuesta al final del tratamiento. Los pacientes con respuesta bioquímica pero que permanecen ARN VHC positivos a los 6 meses de haber terminado el tratamiento tienen con frecuencia una recidiva bioquímica.

Pacientes con respuesta virológica sostenida (ARN VHC por PCR negativo 6 meses post-tratamiento) tienen alta probabilidad de que la respuesta sea persistente. Los pacientes con respuesta virológica sostenida mejoran la histología hepática y el ARN VHC desaparece de los hepatocitos lo que sugiere que la infección viral ha sido erradicada.

Numerosos factores han sido mencionados como predictores de respuesta al Interferón, los mismos se reseñan en la tabla 8.

Tabla 8 Hepatitis crónica C. Factores que se han asociado con respuesta al tratamiento con Interferón alfa + Ribavirina

Probabilidad de responder
Mayor	Menor
Genotipos 2 ó 3 Baja viremia (<2Millones/ virus/ml) Sin cirrosis Sujetos jóvenes (< 45 años) Infección reciente (< de 5 años) Poca actividad inflamatoria (biopsia) genética (cuasiespecies)	Genotipo 1 Alta viremia (> 2 M/V/ml) Con cirrosis Edad avanzada, obesidad Infección de larga data (> 5 a.) Mucha actividad inflamatoria Poca diversidad Diversidad de cuasiespecies Alta concentración de Hierro ALT normales Ingesta de alcohol

La mayor probabilidad de respuesta es en pacientes infectados con genotipos 2 o 3 con cargas virales bajas. Estos pacientes presentan respuestas virológicas sostenidas con tratamientos utilizando dosis menores y de menor duración. Sobre la base de lo expuesto, la tendencia actual es a utilizar diferentes esquemas terapéuticos individualizados para cada paciente de acuerdo sobre todo con el genotipo y la carga viral.

La mayor probabilidad e respuesta se presenta en pacientes infectados con genotipo 2 o 3. En estos pacientes resulta suficiente el tratamiento a base de Interferón alfa 3 millones de Unidades 3 veces por semana subcutáneo y Ribavirina vía oral a una dosis de 1.000 mg para personas con peso menor de 75 Kg y de 1.200 mg para los que pesan más de 75 Kg por un período de 6 meses.

En los pacientes infectados con genotipo 1 el tratamiento se debe prolongar hasta completar un año; si a los 6 meses del tratamiento no se constata una respuesta bioquímica y virológica, la probabilidad que esto suceda es muy pequeñas y se recomienda suspender el tratamiento.

Estos esquemas de tratamiento están sujetos a revisiones periódicas de acuerdo con la experiencia que se va adquiriendo con su implementación.

Tanto el Interferón como la Ribavirina provocan individualmente efectos secundarios, no se ha demostrado que dichos efectos se potencien por acción sinérgica. Los efectos secundarios indeseables se presentan con una frecuencia significativa y obligan a suspender el tratamiento en el 10% de los pacientes que se tratan por 6 meses y en hasta el 20% de los que se tratan por un año. La tabla 9 reseña los efectos secundarios más frecuentes.

Interferón

Ribavirina

"síndrome gripal"
neutropenia, trombocitopenia
irritabilidad, ansiedad, depresión
mialgias, fatiga
pérdida del cabello
pérdida de peso
cambios hábito intestinal
infecciones bacterianas
presencia de autoanticuerpos
hipo o hipertiroidismo

anemia (hemólisis)
teratogénesis

Algunos de los efectos secundarios del Interferón sí bien determinan molestias al paciente no provocan afecciones graves. Otras en cambio, de aparición más tardía pueden determinar alteraciones severas.

Cabe destacar los efectos que se aprecian sobre todo al comienzo del tratamiento como son los síntomas tipo "síndrome gripal" que aparece a las pocas horas de haberse inyectado y que por lo general tienen a desaparecer a las pocas semanas debido al desarrollo de tolerancia. Pueden persistir molestias como irritabilidad, dificultad para la concentración, astenia, caída reversible del cabello. Requieren atención las alteraciones hematológicas, en especial la neutropenia y la trombocitopenia que pueden obligar a reducir o suspender el tratamiento.

Entre las alteraciones autoinmunes que puede desencadenar el Interferón, la más relevante es la que afecta a la glándula tiroidea. Realizar exámenes de laboratorio que evalúan la función tiroidea resulta necesario antes de comenzar el tratamiento y se han de repetir durante el transcurso del mismo, en especial si aparecen síntomas o signos de disfunción tiroidea, entre los cuales destaca la pérdida de peso.

El tratamiento con Interferón puede provocar cambios importantes en el estado emocional del paciente. Especial atención debe tenerse con los estados depresivos, especialmente en aquellos sujetos propensos con antecedentes al respecto ya que existe el riesgo de suicidio.

La Ribavirina provoca en un porcentaje alto de los pacientes anemia debida a hemólisis. Esto se pone de manifiesto en las primera semanas de tratamiento y se puede esperar un descenso de las cifras de hemoglobina de hasta 3 gramos luego de lo cual las cifras de hemoglobina se estabilizan en cuanto se producen fenómenos compensatorios con aumento de la eritrogénesis. Se acompaña este fenómeno de aumento de los reticulocitos y de la bilirrubina indirecta. El aumento de la bilirrubina no conjugada puede en algunos pacientes provocar ictericia, esto resulto especialmente cierto en sujetos con Síndrome de Gilbert o con hemoglobinopatías. El descenso de la hemoglobina puede obligar a reducir la dosis de ribavirina (HB de menos de 12 gr %) o eventualmente suspender dicho medicamento (Hb de menos de 10 gr %).

Otro efecto secundario potencial de la ribavirina que debe ser tomado muy en cuenta es su capacidad teratogénica. Debe asegurarse que tanto la mujer como el hombre utilicen medios efectivos para evitar la procreación. La mujer en edad fértil debe practicarse pruebas de embarazo antes y durante el tratamiento. Independientemente que sea la mujer o el hombre quien reciba el tratamiento, ambos deben cuidarse.

En el caso de las hepatitis crónicas existen dos metas diferentes para el tratamiento, tratar la enfermedad hepática o erradicar la infección viral. Con los medicamentos actualmente en uso, en un porcentaje alto de los pacientes con hepatitis crónica C, lo más realista es tratar de disminuir o detener el proceso necro-inflamatorio hepático a fin de prevenir o demorar el desarrollo de hepatopatías más avanzadas. De esta manera se "gana tiempo" mientras se descubren nuevas medidas terapéuticas que tengan mayor impacto sobre la infección viral.

Teniendo en cuenta las anteriores consideraciones se ha planteado que se justifica el uso de los medicamentos actualmente asequibles (Interferón + Ribavirina) cuando se cumplen 3 condiciones básicas: 1. - riesgo significativo de enfermedad hepática (evolución a cirrosis); 2. - probabilidad razonable de respuesta al tratamiento 3; - costo aceptable del mismo. Periódicamentes se han realizado reuniones de consenso para considerar estos aspectos, .

De acuerdo con la primera condición se justifica tratar a aquellos pacientes con evidencias bioquímicas (transaminasas alta) e histológicas de un proceso necro-inflamatorio moderado o severo y con fibrosis, pudiéndose incluir paciente son cirrosis bien compensada con evidencias de actividad inflamatoria. De estos factores, la presencia y magnitud de la fibrosis en la biopsia constituye el elemento más importante que permite predecir la evolución de la afección hepática.

De acuerdo con estos criterios no son buenos candidatos actualmente para tratamiento los pacientes con transaminasas normales y los que presentan cambios histológicos hepáticos mínimos o leves, especialmente los que no tienen fibrosis, ya que se considera que en estos casos, el proceso hepático ha de evolucionar lentamente, lo que daría tiempo a esperar a que surjan nuevos tratamientos más efectivos.

Otros factores que se han identificado como predictores de mayor probabilidad de evolución a cirrosis son: el sexo masculino, sujetos infectados después de los 40 años y la ingesta de alcohol. No existen elementos clínicos o bioquímicos que permitan predecir quien va a evolucionar hacia una hepatopatía importante. En pacientes con hepatitis crónica, sin evidencias clínicas de cirrosis, la biopsia hepática constituye prácticamente el único elemento que puede ayudar en este sentido al detectar la presencia y la magnitud de la fibrosis.

La probabilidad razonable de respuesta está dada principalmente por tres factores, el genotipo, la carga viral y lo avanzado del proceso hepático. El paciente con cirrosis o fibrosis avanzada, genotipo I con carga viral alta, tiene muy pocas probabilidades de responder al tratamiento, el paciente joven con enfermedad incipiente, genotipo 2 o 3 y carga viral baja tiene buenas probabilidades de erradicar la infección viral. Dentro de estos dos extremos se encuentran múltiples variaciones lo que obliga a individualizar cada caso a fin de adoptar la decisión más favorable para cada paciente.

El costo aceptable del tratamiento constituye un factor que hay que tomar en cuenta. Poco valor tiene detectar la infección y realizar una serie de exámenes costosos, algunos invasivos como la biopsia hepática, si de ello no se deriva un beneficio directo para el paciente a través del tratamiento. Lamentablemente los tratamientos son largos y costosos, en muchos casos inasequibles para el paciente. Es necesario al respecto crear consciencia en el ámbito de las compañías de seguros, los servicios prestadores de salud dependientes del estado y la industria farmacéutica para tratar de resolver o aliviar este problema.

En los momentos actuales no se pueden establecer normas rígidas para decidir una conducta terapéutica. Los criterios han de ir cambiando a medida que surjan nuevas experiencias con diferentes esquemas terapéuticos y a medida que se desarrollen nuevos medicamentos.

Resulta indispensable elaborar nuevas estrategias de tratamiento y desarrollar medicamentos que resulten más efectivos y permitan tratar a la mayoría o todas las personas infectadas, no-solo para evitar el desarrollo de enfermedad, sino para disminuir o eliminar la posibilidad de propagación de la infección. El conocimiento cada vez más preciso de la manera como el virus C se replica, y las enzimas que utiliza, constituye la base para el desarrollo de nuevos medicamentos,.

En los momentos actuales los fármacos más promisorios son los que afectan directamente al virus inhibiendo o compitiendo con ciertas proteínas y enzimas virales como las helicasas y proteasas específicas del virus C. Una lista de algunos de los tratamientos en desarrollo se aprecia en la tabla 10.