El virus C

El Virus de la hepatitis C (VHC) pertenece a un género propio dentro de la familia Flaviviridae. A esta familia viral también pertenecen los virus del Dengue y de la Fiebre Amarilla, ambos transmitidos por mosquitos, sin embargo, no se ha comprobado que el virus C se transmita de este modo.

Las características del virus y sus mecanismos de replicación han sido ampliamente estudiados. La cápside viral (core) sirve de estuche protector al genoma viral y está rodeada por una segunda envoltura (E) de naturaleza lipoproteica. Tanto la cápside como la envoltura están constituidas por proteínas específicas que en el organismo actúan como antígenos virales y determinan la aparición de anticuerpos. La detección de dichos anticuerpos circulantes ha resultado de gran utilidad para el diagnóstico de la infección viral.

El genoma está contenido en ácido ribonucleico en una cadena simple de polaridad positiva de alrededor de 9.600 nucleótidos. El mismo gen genómico actúa como gen mensajero y utiliza las ribosomas de la célula huésped, para, al traducirse, sintetizar las proteínas virales. En el genoma viral se distinguen dos regiones traducibles, la adyacente al extremo 5´ inicial contiene los genes que codifican proteínas estructurales que han de conformar la cápside y la envoltura: constituye la región denominada "estructural" del ARN viral. A continuación se ubican los genes de la región "no estructural" que codifican la síntesis de proteínas funcionales necesarias para la replicación viral, entre las cuales destacan una helicasa, una proteasa y una polimerasa, todas enzimas específicas del virus C.

Replicación viral

El virus C penetra en el hepatocito mediante endocitosis mediada por receptores específicos. Lo hace por tanto sin dañar la membrana plasmática, igual ocurre cuando abandona la célula. Una vez en el interior del hepatocito el ARN sale de su estuche protector y el primer paso consiste en desenrrollarse y pasar de la situación de ovillo en que estaba empaquetado en el interior de la cápside a una estructura lineal. Para ello se requiere la enzima helicasa. El genoma viral se replica generando primero una cadena de ARN complementaria negativa la cual sirve de molde o templete para formar cadenas positivas. La polimerasa codificada por el propio virus o "ARN polimerasa ARN viral dependiente" resulta indispensable para este proceso de replicación del genoma. Una vez replicado el ARN viral, y sintetizadas las proteínas estructurales, el nuevo virión se ensambla y abandona la célula por exocitosis.

Síntesis de proteínas virales

El genoma se traduce en los ribosomas de la célula huésped para sintetizar las proteínas virales. Para ello primero se forma una gran poliproteína que contiene alrededor de 3.000 aminoácidos. Esta gran poliproteína, así generada, debe ser cortada en sitios específicos para formar las distintas proteínas individuales tanto estructurales como funcionales. Para ello se utilizan las proteasas, enzimas que cortan las cadenas de aminoácidos en sitios específicos. Algunas de las proteasas utilizadas pertenecen a la célula huésped y están presentes en la célula invadida, pero ciertos sitios de la poliproteína solo pueden ser cortados por una proteasa específica del propio virus, codificada en su genoma.

Cinética viral

El virus C se replica a una velocidad formidable, el número de viriones que se generan diariamente en una persona es de miles de millones llegando hasta un billón. Sin embargo, la vida media del virus una vez que abandona el hepatocito y circula en el organismo es relativamente corta, por lo general de horas a pocos días. El hepatocito infectado tiene una vida media de 2 a 3 meses, inferior a la vida media normal de alrededor de un año.

Si bien el número de viriones circulantes, o carga viral, puede variar mucho de una persona a otra, en una determinada persona crónicamente infectada se estabiliza y mantiene dentro de un margen bastante estrecho. La carga viral va a depender fundamentalmente del número de hepatocitos infectado y la media vida del virión circulante. Ambos factores son influenciados por el sistema inmunológico.

Genotipos y cuasiespecies

La enzima ARN polimerasa viral, responsable de la replicación del genoma, tiene la particularidad de ser poco precisa, de tal manera que con frecuencia comete errores en la transcripción. Por otro lado, carece de mecanismos de autocorrección. Estos hechos determinan la aparición de variantes virales, o sea, de viriones con genomas que muestran diferencias con el virus original en la secuencia de nucleótidos de su ARN. La mayoría de estos nuevos virus imperfectos no tienen posibilidad de subsistir, pero para algunos escogidos, este proceso evolutivo al azar pueden ser ventajoso, lo que les permite persistir en forma de cuasiespecies.

Esta tendencia del virus a mutar y formar una gran variedad de subtipos virales se incrementa por la acción del sistema inmunológico o por los medicamentos antivirales que ejercen presión selectiva favoreciendo la aparición de mutantes de escape. Existen regiones del genoma viral que son más propensas a mutar denominadas zonas "hipervariables" y otras regiones que no tienen esta tendencia llamadas "conservadas". Una de las regiones hipervariables del genoma se encuentra ubicada en la región que codifica la síntesis de proteínas que han de formar parte de la envoltura del virus (Región E2). La envoltura es lo que el virus circulante expone al sistema inmunológico y constituye la estructura viral susceptible de ser reconocida por anticuerpos. Al mutar y cambiar sus características el virus es capaz de "disfrazarse" y burlar al sistema inmunológico y de esta manera facilitar su perpetuación.

Los genotipos son variedades virales que se generaron hace muchos años y se han mantenido estables durante períodos largos de tiempo. Mediante estudios de virología molecular evolutiva se ha estimado que los diferentes genotipos del virus C divergieron hace aproximadamente 300 años. Los genotipos muestran entre sí una diferencia grande en la secuencia de nucleótidos que puede llegar hasta el 30 %, muy superior a la que se presenta entre cuasiespecies que son producto de mutaciones que aparecen en períodos cortos de tiempo, durante el lapso que dura la infección en un mismo sujeto infectado, y que solo se diferencian entre sí por variaciones menores de 5%. Se han clasificado los genotipos en 6 tipos principales denominados con números del 1 al 6, cada tipo a la vez puede tener algunos subtipos que se denominan con letras en minúscula (Tabla 1). Si bien los Genotipos se distribuyen en todo el mundo, existen diferencias regionales en su prevalencia lo cual tiene importancia desde el punto de vista epidemiológico. Asimismo la existencia de genotipos es más que una simple curiosidad molecular ya que puede influenciar, entre otras, la respuesta al tratamiento.

Tabla 1 Genotipos del virus C (según Simmonds)