Oncogenes
Inicialmente los oncogenes ( Griego: onkos= masa o
tumor) fueron identificados en virus capaces de inducir tumores
en animales o transformar células in vitro. Muchos de estos
virus poseen genomas basados en ARN y pertenecen a la familia de
"retrovirus" los cuales se replican a través de la
síntesis intermediaria de ADN en las células infectadas. Los
oncogenes portados por dichos virus poseen alta homología con
genes muy similares en las células animales (Proto-oncogenes).
La observación inicial que implicaba la correlación entre virus
y cáncer la hizo Rous en 1910 cuando demostró que un agente
filtrable (virus) era capaz de inducir cáncer en aves. Fue luego
de cincuenta y seis años cuando su trabajo fue reconocido con el
premio Nobel. Desde entonces se han encontrado muchos retrovirus
responsables de la transformación maligna de muchas especies,
incluso en mamíferos, sin embargo no muy frecuentes en humanos.
A pesar de todas estas evidencias, la correlación directa entre
retrovirus y cáncer en humanos permanece aún no muy clara.
Por lo general, la identificación
de oncogenes, hasta el momento, se ha hecho utilizando un
procedimiento experimental llamado transferencia genética. De
manera muy breve, este procedimiento se basa en la transfección
(transferencia) del ADN proveniente de células malignas a
células normales. En condiciones de cultivo in vitro, las
células normales crecen en una sola capa sin tocarse la una con
la otra. Al adquirir el fenotipo maligno, comienzan a crecer una
encima de la otra formando cúmulos de células en cultivo. Se
puede recuperar el material genético transferido e identificar
los genes responsables de los cambios malignos y de esta manera
aislar potenciales oncogenes.
Hoy día se conocen un gran
número de proto-oncogenes. Su participación en términos del
control del crecimiento celular es bien complejo y puede
involucrar la interacción con muchos otros proto-oncogenes.
Podemos clasificarlos de acuerdo a su localización y función
en:
- Factores
de crecimiento
Moléculas que actúan a través de receptores y
promueven división celular. Su expresión en tejidos
donde normalmente no ejercen una función es un buen
ejemplo de la activación de un Oncogen.
- Receptores
de los factores de crecimiento Proteínas localizadas en la membrana
celular capaces de unir los factores de crecimiento y
transducir señales mitogénicas dentro de las células
promoviendo división celular. Cambios estructurales en
estas proteínas pueden estimular el desarrollo de
tumores.
- Kinasas Proteínas encargadas de la
activación de la función de otras proteínas asociadas
por medio de fosforilación. Cambios estructurales pueden
afectar la función normal de estas proteínas y
modificar la cascada de señales intracelular.
- Transductores
de señales
Moléculas encargadas de transferir información dentro
de la célula. Modificación de estas moléculas
(estructura, localización o cantidad) determina un fallo
en la transmisión normal de las señales que determinan
la función celular.
- Proteínas
nucleares y factores transcripcionales Moléculas encargadas de la
regulación de expresión genética. Cada vez mas se
identifican proto-oncogenes con esta característica.
El producto normal de los
proto-oncogenes puede ser alterado por muchas vías y generar
pérdida en el control de los mecanismos que gobiernan la
actividad normal de la célula y transformarla en células
cancerosas (Figura 2). Estas alteraciones a nivel molecular la
podemos resumir en lo siguiente:
- Alteraciones
cromosómicas
Cambios en la posición de los oncogenes dentro del
genoma humano pueden alterar su función. Una manera de
hacer esto es mediante la translocación de segmentos
completos de un cromosoma a otro. El caso de la Leucemia
Granulocítica Crónica, implica la translocación del
oncogen c-abl desde el cromosoma 9 al cromosoma 22 en una
región llamada bcr (breakpoint cluster region) la cual
es luego retranslocada al cromosoma 9. La proteína
codificada por bcr-abl es llamada p120 y posee actividad
kinasa.
- Amplificación
genética
Incremento en el número de copias de un gen o grupos de
genes modificando su función. En el caso particular del
neuroblastoma, el oncogen c-myc se ha encontrado
amplificado unas 300 veces.
- Mutaciones
puntuales
Cambios en una sola base dentro de la secuencia de ADN
que codifica a proteínas involucradas en la
transducción de señales, determina la pérdida de la
función original. En muchos casos se ha observado
mutaciones en los genes para RAS asociados al desarrollo
de cáncer.
- Inserción
viral Muchas
de las funciones normales de los proto-oncogenes pueden
ser alteradas por la inserción de elementos virales. Un
ejemplo claro es ilustrado en el caso del virus de
hapatitis B, siendo un virus de ADN, se replica
independientemente del genoma del huésped y su
inserción puede activar N-myc o generar mutaciones en
P53.
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Figura
2
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