Apoptosis

La muerte celular puede ocurrir en muchas formas. Necrosis es una de las formas de muerte celular que usualmente es iniciada accidentalmente, de manera desorganizada, con consecuencias inflamatorias severas producto del daño celular y de los tejidos circundantes. Contrariamente, las células pueden morir por apoptosis lo cual suele ocurrir como parte del mecanismo normal de equilibrio celular. Involucra muchos procesos organizados donde no se genera una respuesta inflamatoria y requiere de la integración de varios eventos genéticos.

Toda célula posee en si los elementos que determinan su propia destrucción. La muerte celular programada o Apoptosis (palabra de origen Griego que significa la caída de las hojas de un árbol) es el mecanismo mediante el cual las células cometen suicidio.

La primera observación de un proceso apoptótico en células humanas fue descrito por William Councilman (1890), como la formación de cuerpos vacuolados acidófilos en tejido hepático de pacientes con fiebre amarilla. No fue sino hasta 1972 cuando Kerr y colegas propusieron llamar apoptosis a este proceso organizado de muerte celular.

El proceso ordenado de muerte celular por apoptosis es caracterizado por diversas fases morfológicas:

• Las células que inician su muerte comienzan por perder contacto con sus células vecinas y se desprenden del tejido.
• Condensación del núcleo y de la cromatina.
• Condensación del citoplasma con marcada reducción del volumen celular.
• Las mitocondrias liberan citocromo c al citoplasma y pierden potencial de membrana.
• Fragmentación internucleosomal del ADN por parte de endonucleasas dependiente de Mg²⁺.
• Burbujeo de la membrana celular y vesicularización del contenido celular (cuerpos apoptóticos).
• Señalización a células vecinas y atracción de fagocitos.

El procesos de apoptosis juega un papel fundamental en el desarrollo normal de los tejidos. Recientemente se ha relacionado la inhibición de la apoptosis con mecanismos que pueden resultar en cáncer. Son muchos los elementos a nivel molecular que pueden ser alterados para inducir a las células normales a "olvidar como y cuando morir", perpetuándolas como tumores. Varios de los proto-oncogenes y genes supresores de tumores también están involucrados en el control de los mecanismos que gobiernan la apoptosis celular. En tal sentido no es sorprendente que la perdida en la función normal de los productos de estos genes determinen la progresión neoplásica por perdida de los mecanismos normales de muerte celular.

La cascada de eventos que resulta en la activación de la muerte celular es bastante compleja y puede ser desencadenada por varios estímulos. Estos se han divido de acuerdo a su naturaleza:

• Químicos Actualmente se conoce que la forma en que actúan varias drogas usadas en el tratamiento del cáncer (quimioterapia) es estimulando apoptosis. Muchas de ellas inducen daño a nivel del ADN activando productos genéticos como p53 quien se encarga de inducir la expresión de genes que detienen la progresión del ciclo celular generando apoptosis. En muchos casos la célula cancerosa aprende a como evadir estos mecanismos (activación de oncogenes o inhibición de anti-oncogenes) haciéndose resistente a los agentes quimioterapéuticos. Reconstitución normal de los elementos alterados en el proceso apoptótico es el centro de muchos investigadores en búsqueda de soluciones para controlar el cáncer.
• Físicos Radiaciones ionizantes (radioterapia), Radiaciones ultra violeta (fototerapia-UV), Radicales libres, etc. Son estímulos comunes en la activación de apoptosis. Cambios en la organización o estructuras de las moléculas encargadas de transducir las señales de estrés celular desencadenadas por estos elementos se ha relacionado con la interrupción del proceso apoptótico y resistencia a muerte celular e incluso desencadenar efectos opuestos como el de proliferación celular. Tal es el caso de RAF o SRC quienes actúan en el control de proliferación celular y que al ser activados pueden responder paradójicamente inhibiendo apoptosis y promoviendo proliferación.
• Biológicos Receptores en la superficie celular, tales como los miembros de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR, Fas (CD95/Apo1), TRAIL, etc.) al unir sus ligandos naturales, son capaces de desencadenar muerte celular programada. Otras moléculas del sistema inmunológico también actúan estimulando apoptosis (i.e. Granulisina, Perforina-Granzymes, Citoquiinas, etc.). La compleja cascada de eventos desde el acoplamiento de los receptores hasta la activación de la apoptosis está rigurosamente controlada y cualquier cambio en algunas de las moléculas participantes en esta cascada puede implicar el desarrollo de resistencia a los mecanismos inmunológicos de muerte celular (Figura 3).

Figura 3. Apoptosis / Proliferación

Mientras mejor se conozcan las bases moleculares de las enfermedades, es mucho mas fácil diseñar medios terapéuticos que permitan controlarlas. Son muchos los avances que se han hecho basados en tecnologías relacionadas a la biología molecular, tanto en el mejor entendimiento de la enfermedad como en el desarrollo de terapias mas efectivas.

Sin embargo hay que considerar con frecuencia que la mayoría de estas enfermedades responde a múltiples factores que se entrelazan entre si. Si determinamos una mutación que explique la activación de un oncogen asociado con un tipo de cáncer no necesariamente significa que esta sea la causa única de la enfermedad. Mas difícil se hace al pensar en la substitución, remplazo o corrección de estos genes involucrados en el desarrollo del cáncer. Sin embargo, el conocer las bases moleculares de la enfermedad ayuda a pensar en estrategias que permitan encontrar rutas alternativas de tratamiento o la potenciación de terapias ya conocidas.