Title
Expression Of Receptor Activator Of Nf-kB Ligand (Rankl) In Synovial Fibroblasts
Obtained From Patients With Rheumatoid Arthritis
Abstract
The activation of synovial fibroblasts play an important role in initiation
and progression of rheumatoid arthritis (RA).Co-cultures of fibroblasts and
peripheral blood mononuclear cell promotes the differentiation of the latter
to osteoclast-like cells with bone resorption capacity. The activity and differentation
of these cells are mostly regulated by the receptor activator of NF-kB ligand
molecule(RANKL) which is expressed by rheumatoid fibroblasts. However, the stimulus
regulating the expression of RANKL on rheumatoid fibroblast is unknown. For
that reason we isolated fibroblasts obtained from patients with RA or Osteoarthritis
(OA) and sexamined the effect of interleukin1, basicfibroblast growth factor,
phorbol myristate acetate and vitamin D on RANKL expression. Both, fibroblasts
from AR and OA patients expressed the RANKL molecule, the expression being more
prominent in rheumatoid fibroblasts. All kinds of stimulus used produced inhibition
of the RANKL expression in RA and OA fibroblasts, the effect being more striking
with vitamin D.
Key
words
Rheumatoid Arthritis - RANKL - Fibroblast - Osteoclast.
Introducción
La Artritis Reumatoidea(AR) es una enfermedad crónica, que destruye cartílago
y hueso de las articulaciones.(1) Asimismo, es la artritis inflamatoria más
común y afecta aproximadamente al 1% de la población general.
Histopatológicamente, se caracteriza por hiperplasia de la íntima
sinovial; presencia de una densa microvasculatura; infiltración de células
mononucleares, principalmente células T y macrófagos; y formación
de folículos linfoides.(1,2)
En la AR, además de los macrófagos y las células T, los fibroblastos sinoviales activados juegan un papel importante, tanto en la iniciación como en el progreso de la enfermedad.(3) Observaciones en este tipo de artritis, establecieron que los sinoviocitos tipo fibroblastos de la íntima sinovial diferían, tanto de los fibroblastos de la sinovial normal, como de aquellos encontrados en las capas más profundas de la sinovial reumatoide. Esto, por mostrar evidencias de activación incrementada, que resulta en un comportamiento agresivo e invasivo en el pannus.(4)
Las características más prominentes de los fibroblastos reumatoideos activados, son su crecimiento independiente de anclaje, es decir, su capacidad de crecer in vitro en medios semisólidos como el agar; su habilidad para unirse a la matriz extracelular; y su capacidad de invadir profundamente al cartílago articular.
Evidencias crecientes sugieren que la activación de los fibroblastos reumatoideos, a veces llamada transformación parcial, constituye una alteración intrínseca estable, que es mantenida aún en ausencia de citocinas proinflamatorias.(5)
El co-cultivo de fibroblastos con células mononucleares de sangre periférica, genera la diferenciación de estas últimas a células semejantes a osteoclastos con capacidad reabsortiva, efecto que es inhibido por la Osteoprotegerina(OPG).(6,8) Esta molécula es estructuralmente diferente a Receptor Activator of NF-kB Ligand(RANKL), no contiene el dominio transmembrana. Además, representa una forma secretada del receptor del TNF, y se une al RANKL, impidiendo su efecto inductor en la diferenciación de osteoclastos.(9,10)
El OPG contiene cuatro dominios ricos en cisteina y dos regiones homólogas a los dominios de muerte, que en inglés se denominan Death Domain Homologous (DDH). La región DDH muestran características similares a los dominios de muerte de los receptores p55, Fas, DR3 y TRAIL, los cuales median la señal apoptótica. Los dominios ricos en cisteina del OPG, pero no los DDH, son esenciales para inducir actividad biológica in vitro.(11)
El OPG puede existir como monómero o dímero como resultado de la formación de puentes disulfuro a nivel del residuo Cys400. La substitución de Cys400 por Ser, no afecta la actividad inhibitoria de OPG, sugiriendo que la dimerización no es necesaria para su actividad biológica.(11)
