Histoplasmosis

Es una micosis sistémica endémica debida al hongo dimorfo Histoplasma capsulatum. Representa la tercera micosis sistémica, potencialmente mortal, que se asocia al SIDA. Su agente causal desarrolla una fase como saprobio en la tierra. En este habitat se presenta como un hongo micelial, con hifas hialinas, ramificadas y tabicadas, con conidias de tamaños variables. Las microconidias son lisas, piriformes y miden de 3 a 5 µm, las macroconidias son esféricas, de pared gruesa, con espículas y miden de 10 a 15 µm. También presentan en la tierra su fase teleomorfa o sexuada llamada Ajellomyces capsulatus,. Ésta consiste en cleistotecios de origen heterotálico, producido por la unión de cepas de signos + y -, son frutos globulosos, de 100 a 150 µm de diámetro, con ascos esféricos que contienen 8 ascosporos elípticos (34).

El H. capsulatum ha sido señalado en muchos países del mundo, pero su predominio en América y África es manifiesto. Existen dos variedades de este microorganismo H. capsulatum var capsulatum, agente de la histoplasmosis clásica o histoplasmosis capsulati e H. capsulatum var duboisii, productor de la histoplasmosis duboisii o histoplasmosis africana (34, 36).

Como fue señalado, este hongo vive en la tierra, especialmente cuando ésta es de pH ácido, rica en restos orgánicos, particularmente heces de pájaros negros como los estorninos, las aves de corral y los murciélagos. Los lugares donde abunda son sombríos y húmedos. Las áreas endémicas presentan un clima subtropical o templado, con temperaturas medias anuales entre los 15 y 22º C, promedios pluviométricos de 1000 mm anuales, humedad relativa ambiente del 67 al 87 %, y se sitúan en la vecindad de grandes cuencas fluviales (59). En el continente americano predomina en el centro-este de los Estados Unidos, la Serra do Mar en el Sur del Brasil, la cuenca del Orinoco en Venezuela y la del Río de la Plata en la Argentina, Uruguay, Paraguay y Sud del Brasil. Ciertos recintos cerrados, como grutas habitadas por murciélagos, cuevas o galpones con aves, gallineros, etc, donde se mantienen condiciones ideales para el desarrollo de H. capsulatum, pueden dar origen a brotes epidémicos de diferente magnitud por la exposición simultánea de varias personas a esta fuente de infección masiva (34, 59).

El viento es el principal agente dispersor de los esporos de H. capsulatum, particularmente de las microconidias que actúan como elementos infectantes. La penetración se produce habitualmente por vía inhalatoria y los esporos llegan al alveolo pulmonar. Allí las microconidias se trasforman, en pocos días, en elementos levaduriformes que son fagocitados por los neutrófilos y los macrófagos alveolares. Esta fase parasitaria o levaduriforme del H. capsulatum tiene la facultad de crecer dentro de las células, especialmente aquellas que pertenecen al sistema monocítico-histiocitario. La mayoría de las infecciones son asintomáticas o respiratorias benignas y auto-limitadas. A las tres semanas de producido el contacto infectante, la inmunidad mediada por células, a través de la cooperación entre los linfocitos T, CD4 positivos y los macrófagos efectores, controlan la infección. Muchos hongos son lisados y se forman granulomas epitelioides que bloquean al agente causal, y más tarde, se rodean de una capa de fibrosis colágena que tiende a calcificarse. En estos granulomas pueden permanecer hongos viables y, en caso de disminuir la capacidad de la inmunidad mediada por células, se constituyen en focos de reactivación de la infección, dando origen a formas diseminadas y progresivas (59, 69).

Este mecanismo de reactivación de una infección anterior es posiblemente el más común en los pacientes infectados por el HIV.

El agente productor de la casi totalidad de los casos asociados al SIDA es H. capsulatum var capsulatum. La incidencia global de la histoplasmosis diseminada en los enfermos con SIDA es del 0.9 %, esta proporción aumenta considerablemente en las áreas endémicas. Así, dentro de los Estados Unidos, la incidencia es del 4 %, pero en zonas muy endémicas como Indianápolis (Indiana) es del 53 %. En la Argentina aproximadamente el 4 % de los pacientes con SIDA presenta histoplasmosis diseminada (44). La frecuencia de la histoplasmosis asociada al SIDA ha disminuido desde 1996 en los países industrializados y en los estratos más favorecidos de las comunidades en desarrollo, como consecuencia de la terapéutica antirretroviral.

Sobre 120 casos de histoplasmosis progresiva diagnosticados en el Hospital Muñiz de 1983 a 1992, 53 fueron formas diseminadas subagudas asociadas con la infección HIV-1. (44, 46).

Esta micosis, que inicialmente no fue considerada enfermedad marcadora de SIDA, cobró importancia cuando la pandemia producida por el HIV se extendió en zonas endémicas de histoplasmosis.

En más de la mitad de los casos ésta infección fúngica es la primera afección marcadora. Debido a que en los pacientes con SIDA las fallas de la inmunidad mediada por células son profundas y progresivas, el número de casos que presenta histoplasmosis progresiva es mayor que el observado en otras afecciones predisponentes como las leucemias, los linfomas y las hepatopatías.

En un grupo de 93 pacientes con histoplasmosis diseminada asociada al SIDA, estudiados en el Hospital Muñiz de la Ciudad de Buenos Aires, entre 1996 y 1999, 75 casos fueron de enfermos del sexo masculino, la edad promedio fue de 12-37 años, con un rango entre 23 y 56 años, 54 fueron enfermos con antecedentes de adicción a drogas por vía venosa, 25 eran homosexuales de sexo masculino y los restantes presentaron otras causas favorecedoras de la infección por HIV (48).

Clínicamente esta histoplasmo is se caracteiza por presentar los síntomas que corresponden a las formas diseminadas agudas o subagudas, en las cuales las manifestaciones generales de un cuadro infeccioso grave son las más prominentes. Los pacientes son más jóvenes que los que padecen otras formas de histoplasmosis diseminadas (promedio de edad de 37.1 años vs. 55.1 años). La respuesta a las drogas antifúngicas es buena, pero las recaídas son frecuentes, obligando a indicar un tratamiento supresivo durante largos lapsos o toda la vida (48, 49).

Las manifestaciones clínicas observadas en más del 40 % de los pacientes son las siguientes: fiebre prolongada, astenia, anorexia, pérdida de peso, anemia, lesiones cutáneas pápulo-ulceradas, hepatomegalia, esplenomegalia, intersticiopatía pulmonar micronodulillar, tos, disnea, expectoración mucopurulenta y adenomegalias. Con una incidencia menor, pero también importante, se comprueban diarreas, úlceras bucofaríngeas o laríngeas, leucopenia, plaquetopenia y compromiso del sistema nervioso central. Este último, se presenta en menos del 10 % de los casos, como una meningoencefalitis con LCR cristal de roca y ataque a los pares craneanos. Su diagnóstico es difícil, dado que el H. capsulatum es sólo raras veces cultivado en este material. El reconocimiento de esta localización se basa en la observación de una histoplasmosis diseminada con manifestaciones neurológicas tales como: cefalea, alteraciones de la conciencia, vómitos, parálisis de algunos nervios craneanos, especialmente el motor ocular externo, convulsiones y rigidez de nuca, que revierten con el tratamiento antifúngico específico. Debe tenerse en cuenta que de un 5 a 10 % de los pacientes con histoplasmosis diseminada y SIDA presentan también criptococosis. Por este motivo, el estudio del LCR debe ser siempre muy minucioso, y es necesario que incluya antigenorraquia para C. neoformans (3, 44, 48).

En los niños la histoplasmosis diseminada es de presentación excepcional, aún en los pacientes HIV positivos, las manifestaciones clínicas son semejantes a las observadas en los adultos (54).

Los estudios endoscópicos del tubo digestivo, han permitido el reconocimiento de lesiones de las mucosas. Éstas se sitúan en el estómago, en el duodeno y sobre todo en el colon (27, 56).

La endocarditis infecciosa debida a Histoplasma capsulatum, ha sido descripta como una manifestación infrecuente de las histoplasmosis diseminadas crónicas. En el caso particular de la histoplasmosis relacionada al SIDA, su diagnóstico ofrece dificultades importantes. La obtención de hemocultivos positivos es corriente en este tipo de histoplasmosis, independientemente de la existencia de compromiso valvular, por otra parte, este último, es bastante común en los enfermos adictos a drogas por vía intravenosa, debido a múltiples etiologías. Por esta razón, los dos criterios principales para diagnosticar endocarditis infecciosa, pueden ser falaces (60).

La mayor parte de los pacientes presentan, durante el curso de la histoplasmosis, otras afecciones frecuentes en los enfermos con SIDA. Las más comunes de estos casos han sido: las candidiasis bucofaríngeas o esofágicas, la neumocistosis, las infecciones por virus de la familia Herpetoviridae, la tuberculosis y el sarcoma de Kaposi.

En cuanto a los métodos de diagnóstico, debemos destacar que los hemocultivos, por el método de lisis-centrifugación con saponina al 5 %, presentan resultados positivos en más del 70 % de los pacientes con histoplasmosis asociada al SIDA y, alrededor del 20 % de ellos constituye el único elemento de diagnóstico (10). La observación microscópica directa de H. capsulatum en la capa de leucocitos de sangre venosa ha sido señalado como un procedimiento de diagnóstico útil, sin embargo, en nuestra experiencia, tiene muy bajo rendimiento y su manipulación implica un cierto riesgo operativo para el laboratorista (3). Los mielocultivos y las biopsias de médula ósea son frecuentemente positivas, pero su realización no se practica sistemáticamente. En Sudamérica, aproximadamente el 70 % de los pacientes presentan lesiones cutáneas o mucosas. Las manifestaciones de piel son variadas, las más habituales tienen un aspecto moluscoide o variceliforme o pápulo-necrótico. Las lesiones mucosas son menos comunes que las cutáneas, pero proporcionan una posibilidad diagnóstica importante. La escarificación de las úlceras o erosiones tegumentarias es útil para llevar a cabo un citodiagnóstico de Tzanck, empleando el colorante de Giemsa y cultivos en medios con antibióticos, que permiten el diagnóstico de aproximadamente el 70 % de los casos (45, 51, 52). Otros materiales útiles son biopsias de ganglios linfáticos, lavados broncoalveolares, etc.

La búsqueda de anticuerpos específicos por pruebas de fijación de complemento, inmunodifusión en gel de agar y contrainmunoelectroforesis, que son habitualmente positivas en las histoplasmosis diseminadas no asociadas al SIDA, dan resultados negativos en el 60 % de los enfermos HIV positivos que padecen esta micosis (3, 46, 47). El empleo de una técnica de ELISA con antígeno citoplasmático de la fase levaduriforme para la detección de anticuerpos, brindó resultados positivos en el 77 % de los casos (6, 47).

La determinación de antígeno glucoproteico en la sangre y orina puede llevarse a cabo por radioinmunoensayo o ELISA. Este último procedimiento tiene un equipo comercial y permite el diagnóstico en el 90 % de los casos. Se han detectado, sin embargo, reacciones cruzadas con otras micosis sistémicas (70).

Debe tenerse en cuenta que, dado el curso agudo de esta histoplasmosis, la identificación del agente causal en el examen microscópico directo, tanto en extendidos teñidos como Giemsa, como en la aplicación de técnicas de inmunofluorescencia directa, posee una gran importancia.

El tratamiento inicial se efectúa en base a anfotericina B intravenosa, a razón de 0.8 mg/kg/día, hasta completar 40 mg/kg o con itraconazol por vía oral, en dosis de 400 mg/día (33, 46).

Debe preferirse anfotericina B en pacientes muy graves, en aquellos que padecen meningoencefalitis, los que tienen síntomas digestivos, como diarrea o vómitos, que pueden perturbar la absorción de itraconazol y en los que presentan, simultáneamente, tuberculosis y deben recibir rifampicina.

El itraconazol por vía oral, a razón de 400 mg/día, ha permitido obtener la remisión clínica en el 75 % de los enfermos tratados, la mejoría comienza a producirse a los 10 ó 15 días de iniciado el tratamiento. Es además la droga de elección para el tratamiento supresivo, en dosis diarias de 100 a 200 mg (16, 29). La supervivencia de los enfermos es más prolongada que la de los que presentan criptococosis y pocos mueren como consecuencia directa de la histoplasmosis.

También se han observado algunos resultados clínicos favorables, con el empleo de fluconazol por vía intravenosa u oral en altas dosis. El primer día se indican de 1.200 a 1.600 mg, para posteriormente continuar con la mitad de la dosis inicial, durante al menos 8 semanas. Sin embargo, se considera que sus resultados son inferiores a los obtenidos con el itraconazol. El fluconazol puede ser de particular interés para el tratamiento de formas meningoencefálicas de esta micosis sistémica, si se tiene en cuenta su buen pasaje a través de la barrera hemato-encefálica (71).

Dada la buena respuesta al tratamiento con itraconazol o con anfotericina B desoxicolato, la anfotericina B liposomal, así como la asociada con otros transportes lipídicos, es raramente usada debido a su elevado precio. Sin embargo, está indicada en pacientes graves con insuficiencia renal o en aquellos en los que los tratamientos anteriores hayan fracasado (26, 44, 57). Cuando la sintomatología clínica remite por el tratamiento inicial, es obligatorio instituir la profilaxis secundaria con itraconazol en dosis de 100 a 200 mg/día (16). Si bien no hay aún suficiente experiencia como para dictar una norma de cuando interrumpir la profilaxis secundaria, tenemos 15 pacientes que reciben terapéutica antirretroviral de alta eficacia, que presentan cargas vírales indetectables y recuentos de células CD4 superiores a los 200/µL de sangre, que han interrumpido la profilaxis secundaria sin experimentar recaídas.