La Universidad inició su vida académica en 1725, cuatro años después de que el Rey Felipe V de España ordenó su fundación, al conceder al Colegio o Seminario de Santa Rosa la facultad para erigirse en Universidad. Caracas cumplía un siglo de existencia y sus pobladores querían que el pensamiento tuviese raices en suelo americano, pues los venezolanos que deseaban elevar su nivel cultural tenían que hacer grandes sacrificios económicos para costearse un viaje, bastante inseguro por la peligrosidad de los caminos y los mares infestados de piratas, a las Universidades de Bogotá, México y Santo Domingo.

En el principio las actividades académicas contaban con un total de nueve Cátedras: 2 de Latin, 1 de Filosofía, 3 de Teología, 1 de Sagrados Cánones, 1 de Leyes y 1 de Música. Era la Universidad Colonial, que se inclinaba a defender los fueros y regalias del Rey, velar por la fuerza de la religión católica y formar profesionales útiles al Estado y a la Iglesia. Se denominaba "Universidad Real y Pontificia", por estar bajo la tutela y protección del Rey y el Sumo Pontifice.

En 1826, por la Ley de Estudios promulgada ese año, la Universidad dejó de ser Real y Pontificia, para denominarse "Universidad Central de Venezuela". Bolívar y Vargas promulgaron sus nuevos Estatutos Republicanos en 1827 . Finalmente, es en 1856 cuando la Universidad se independizó totalmente del Seminario de Santa Rosa, al trasladar sus Cátedras, sus gabinetes y museos al viejo edificio que había ocupado el Convento de San Francisco.

En 1943, bajo la presidencia del General Isaías Medina Angarita, se decretó la construcción de la Ciudad Universitaria y 10 años más tarde la Universidad abandonó los viejos claustros de San Francisco, en donde la vivió casi 100 años de historia, para ocupar las instalaciones actuales.